Ein Jungbrunnen fuer das menschliche Gehirn.

Altern ist ein wesentlicher Risikofaktor für menschliche Krankheiten wie Krebs, Schlaganfall, Diabetes sowie neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Das Altern selbst wird zunehmend als komplexe Krankheit angesehen, und die Aufklärung d er Mechanismen, die an der Alterung des menschlichen Gehirns beteiligt sind, ist zu einer kritischen Herausforderung geworden. Mausmodelle unterscheiden sich von Menschen in entscheidenden Merkmalen des Alterns, und menschlichen 2D-Modellen mangelt es an komplexer Gewebearchitektur, die zum Alterungsphänotyp beitragen kann. Dennoch haben Studien an Mausmodellen und menschlichen 2D-Neuronen Ansätze zur Untersuchung der neuronalen Alterung identifiziert. Die Überexpression des Proteins Progerin, wie sie bei Patienten mit der seltenen vorzeitigen Alterungsstörung Hutchinson -Gilford-Progerie- Syndrom beobachtet wird, führt zu vielfältigen Alterungserscheinigungen und rekapituliert Aspekte neurodegenerativer Erkrankungen. In diesem Projekt werden wir menschliche 3D- Gehirn-Organoid-Technologie, zerebrale Organoide, mit dem etablierten Progerin-basierten Alterungsmodell kombinieren, um die Gehirnalterung in menschlichem Gewebe zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir der Alterung in gealtertes Hirngewebe entgegen wirken. Wir verfolgen drei Ziele. In Ziel 1 werden wir das erste menschliche Gewebemodell des gealterten Gehirns etablieren. Wir haben menschliche induzierte pluripotente Stammzellen erzeugt, die Progerin kontrolliert überexprimieren. Wir haben zudem 3D- Gehirngewebskulturen etabliert und kultivieren derzeit zerebrale Organoide der Progerin- überexprimierenden Linie. Erste Beobachtungen rekapitulieren verschiedene Aspekte des Alterns, einschließlich DNA-Schäden und Verlust von Heterochromatin. Wir werden eine umfassende Charakterisierung dieses Modells der menschlichen Gehirnalterung auf molekularer und zellulärer Ebene durchzuführen. Ziel 2 untersucht die Möglichkeit, die Gehirnalterung rückgängig zu machen, indem Yamanaka-Faktoren auf kontrollierte Weise exprimiert werden. Dieser Ansatz wurde erfolgreich in mehreren Geweben eingesetzt, dient somit alsProof-of-Principle-Experiment, um zu fragen, ob Alterungsmerkmale in menschlichen Neuronen rückgängig gemacht werden können. In Ziel 3 werden wir nach neuen Genen suchen, die bei Funktionsverlust zu verringertem Altern führen. Dazu werden wir einen CRISPR-LICHT-Funktionsverlust-Screen durchführen, der auf Gene abzielt, die in Ziel 1 identifiziert wurden, sowie auf bekannte Alterungswege. Identifizierte Gene werden hinsichtlich ihrer Rolle bei der Gehirnalterung charakterisiert und können als Einstiegspunkte in die pharmakologische Intervention der Gehirnalterung dienen. Insgesamt wird unser Projekt zum ersten menschlichen Gewebemodell der Gehirnalterung führ en, die Möglichkeit der Verjüngung des menschlichen Gehirns untersuchen und möglicherweise Einstiegspunkte in die Umkehrung der menschlichen Gehirnalterung finden.