PROMISE

Damit Zellen funktionieren können, müssen ihre Proteine fehlerfrei produziert, zu den jeweiligen Zellkompartimenten transportiert und bei Bedarf recycelt werden. Diese wichtigen Aufgaben kontrolliert und regelt die Proteostase, so der Sammelbegriff dieser biologischen Prozesse. Zellen nutzen komplexe molekulare Strategien, um Proteostase flexibel an externe oder interne Gefahrensignale anzupassen. Diese Proteostasenkontrolle findet hauptsächlich in einem Zellbereich statt, der als Endoplasmatisches Retikulum (ER) bezeichnet wird. Trotz bedeutender Fortschritte bei unserem Verständnis des ER, ist vieles über die molekularen Grundlagen der Proteostase und ihre Verbindung zu Zellfunktionsstörungen und Krankheiten noch unbekannt. Im Zuge unseres Projekts entdeckten wir Patienten mit ausgeprägter angeborener Immunschwäche, die durch angeborene Mutationen verursacht wurde, die die Zellen an der Produktion eines Proteins hindern, welches normalerweise nur im ER zu finden ist. Obwohl bisher sehr wenig über dieses Protein bekannt ist, lassen unsere Ergebnisse darauf schließen, dass es bei der Kontrolle der Proteostase, und im Speziellen für Immunzellen, eine entscheidende Rolle spielt. Wir werden die Immunzellen unserer Patienten untersuchen, um Rückschlüsse über die Funktion dieses Moleküls bei der Kontrolle der Proteostase zu ziehen und zu entschlüsseln, wie ein Mangel dieses Proteins eine Immunschwäche versursacht. Unsere bisherigen Ergebnisse haben gezeigt, dass B-Zellen, eine Art von Immunzellen, die für die Produktion von Antikörpern und einen aufrechten Immunschutz verantwortlich sind, besonders empfindlich auf eine gestörte Proteostase reagieren und ihr zelluläres Überleben stark beeinträchtigt wird. Bei anderen wichtigen Immunzelle, den T-Zellen, führte der Verlust der Proteostasekontrolle zu einer "Ermüdung" dieser Zellen, die mit einer verringerten Stoffwechselkapazität verbunden war. Unser Ziel ist es, durch die Anwendung neu entwickelter, hochsensibler Werkzeuge Proteostasekontrolle im menschlichen Immunsystem, defekte Proteostase und ER Biologie noch genauer zu verstehen. Mithilfe modernster Infrastruktur und molekularen Techniken können wir Hinweise auf veränderte Stoffwechsel- und Zellwege liefern, die zu den Funktionsstörungen der Zellen und der Neigung zum Zelltod beitragen. Mit modernsten molekularen Techniken können wir zusätzliche, möglicherweise relevante molekulare Partner identifizieren, die an der Krankheit unserer Patienten beteiligt sein könnten. Schließlich werden wir nach der Kombination dieser neu gewonnenen Daten Computermodelle anwenden, um weitere Proteine vorherzusagen, deren Funktionsstörung ebenfalls eine ähnlich schädliche Immunschwächekrankheit verursachen könnte. Dieses Projekt wird zweifellos unser Verständnis der Proteostasekontrolle im menschlichen Immunsystem erweitern und wichtige wechselseitige Verbindungen mit dem Zellmetabolismus aufdecken.