Oxidierte Epitope als Regulatoren von MDSC im Tumor

Die Interaktion eines Tumors mit dem Immunsystem eines Patienten ist ein komplexer Prozess, der die zelluläre Kommunikation von Krebszellen mit Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems umfasst. Abhängig von der Art des Tumors, seiner Immunogenität, seinem Vaskularisierungszustand und der Fähigkeit des Tumors, mit dem hämatopoetischen System zu interagieren, siedeln sich unterschiedliche Immunzellen in der Tumormikroumgebung (TME) an. Diese spezifische Zusammensetzung der immunologischen Mikroumgebung des Tumors bestimmt unter anderem die Effektivität der Immunantwort gegen den Tumor und ist ein wichtiger Indikator für die klinische Wirksamkeit von Tumorimmuntherapien. Bestimmte Tumoren rekrutieren große Mengen bestimmter angeborener Immunzellen, so genannter myeloider Suppressorzellen (MDSC), in die TME, die Krebszellen vor einer Zerstörung durch das Immunsystem schützen, indem sie die tumorzellabtötende Aktivität zytotoxischer T-Zellen blockieren. Zu diesem Zweck werden die MDSC in der TME aktiviert, wodurch sie eine Vielzahl immunsuppressiver Eigenschaften erwerben, die die Funktionalität der T-Zellen beeinträchtigen. Das primäre Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Identifizierung verschiedener Lipidspezies, die den Aktivierungsprozess myeloider Zellen in der TME vermitteln. In ersten Experimenten konnte festgestellt werden, dass sich bestimmte oxidationsmodifizierte Lipide in tumortragenden Mäusen anreichern und dass MDSC in der TME große Mengen an Zelloberflächenrezeptoren produzieren, die bekanntermaßen diese Lipidklasse binden. Interessanterweise entwickelten MDSC, die in vitro diesen Lipiden ausgesetzt wurden, starke T-Zell-suppressive Eigenschaften. Um diesen Lipid-vermittelten Aktivierungsprozess der MDSC genauer zu verstehen, zielt dieses Forschungsprojekt darauf ab i) oxidativ modifizierte Lipidspezies, die sich in der TME bestimmter Tumormodelle ansammeln, mittels spezieller Techniken zu identifizieren; ii) die Interaktion dieser Lipidspezies mit MDSC auf funktioneller Ebene zu testen und iii) die Rolle oxidationsmodifizierter Lipide in Bezug auf die MDSC-vermittelte In-vivo-Tumorprogression und Resistenzmechanismen gegenüber immuntherapeutischen Ansätzen zu analysieren. Zusammenfassend soll dieses Forschungsprojekt dazu beitragen, molekulare Mechanismen zu entschlüsseln, die der Aktivierung von MDSC und den damit erlangten immunsuppressiven Eigenschaften durch Lipidoxidationsprodukte zugrunde liegen. Darüber hinaus soll diese Studie klären, ob eine Reduktion oder Neutralisation bestimmter oxidierter Lipidspezies das Potenzial hat, die Effektivität von immuntherapeutischen Ansätzen in der Krebstherapie zu verbessern.