Aberrante Entwicklung in embryonalen Tumoren

Krebs bleibt eine der häufigsten Todesursachen bei Kindern, trotz großer Fortschritte in Behandlungsmethoden und obwohl mittlerweile viele wichtige Mutationen bekannt sind. Einige Tumoren, die sich typischerweise schon im jungen Kindesalter ausbilden, entstehen durch Mutationen, die bereits beim sich entwickelnden Fötus auftreten und sich dann kurz nach der Geburt manifestieren. Zu diesen sogenannten embryonalen Tumoren zählen besonders verheerende Krebsarten wie das Neuroblastom (NB) und das Nephroblastom, das auch Wilms- Tumor (WT) genannt wird. Häufige Mutationen in diesen Tumorarten betreffen Gene, die für die ordnungsgemäße Entwicklung verschiedener Gewebe im Embryo wichtig sind. Dies sind zum Beispiel das sympathische Nervensystem bei NB oder die Nieren bei WT. Wir haben beobachtet, dass viele Mutationen fast ausschließlich in Tumoren eines Gewebetyps vorkommen, obwohl die betroffenen Gene auch in anderen Geweben aktiv sind. Das OncoDev-Projekt wird die molekularen Grundlagen für diese faszinierende Ungereimtheit entschlüsseln. Wir haben die Hypothese, dass die Auswirkungen von Mutationen und ob sie zur Bildung von Tumoren führen, nicht nur von der Aktivität der betroffenen Gene, sondern auch vom molekularen Zustand der Zellen beeinflusst wird. Dieser Zustand wird wiederum durch viele externe und interne Signale beeinflusst, denen die Zellen im Laufe ihrer Entwicklung begegnen. Der aktuelle Zustand einer Zelle spiegelt sich in ihrem epigenetischen Aufbau wider, d. h. in biochemischen Veränderungen, die zusätzlich zum genetischen Code der Zellen stattfinden und deren Zellidentität prägen. Diese biochemischen Veränderungen können mithilfe moderner Technologien der Genomik effektiv gemessen werden. Der Einsatz dieser Technologien ist jedoch ein destruktiver Prozess, der eine direkte Anwendung auf den Menschen ausschließt. In diesem Projekt werden wir menschliche pluripotente Stammzellen nutzen, um relevante Stadien der Embryonalentwicklung im Labor nachzustellen, was uns ein praktisches Modellsystem zur Verfügung stellen wird, um die embryonale Tumorentstehung auf ethische Weise zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir mit Experten für verschiedene Stammzelltechnologien in England und in Japan zusammenarbeiten. Anschließend werden wir die Ergebnisse unserer Experimente mit Daten aus Tumorrestmaterial von Biopsien und Operationen, die für Forschungszwecke gespendet wurden, vergleichen, um so die Relevanz für die tatsächliche Tumorbiologie nachzuweisen. Zusammengenommen werden unsere Daten eine mechanistische Erklärung für unsere epidemiologischen Beobachtungen liefern. Dies kann in der Zukunft dazu beitragen, bessere Behandlungsstrategien zu entwickeln, um der Tumorentwicklung entgegenzuwirken.