MetLung, ein innovatives 3D Lungenmetastasen Modell

Metastasierung ist die führende Todesursache bei Krebspatienten. Die häufigste Lokalisation von Metastasen bei soliden Tumoren des Kindesalters ist die Lunge. Ein Grund für das therapeutische Versagen bei metastasierter Erkrankung liegt in unserem geringen Wissen über die Besonderheiten der metastatischen Nische, welches auf einen Mangel an relevanten Tumormodellen zurückzuführen ist. Tiermodelle werden immer noch als Goldstandard für die präklinische Forschung angesehen, obwohl sie die menschliche Biologie nur unvollständig widerspiegeln und sie eine Vorhersage des Medikamentenansprechens in nur sehr geringem Maße zulassen. Neue technologische Fortschritte ermöglichen jedoch alternative Ansätze: Aus Gewebestammzellen können im Reagenzglas Organoide hochgezogen werden, welche die spezielle Architektur, Zusammensetzung und funktionellen Eigenschaften des Ursprungorgans rekapitulieren, während dreidimensional gedruckte Konstrukte die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Gewebeumgebung nachahmen. Unser Ziel ist es, vielseitig verwendbare und skalierbare in vitro Alternativen zu Tiermodellen für Lungenmetastasen solider Tumore zu schaffen, die in der präklinischen Medikamententestung Anwendung finden sollen. Unsere Modelle werden schrittweise mit steigender Komplexität konstruiert. Das Design der Modelle folgt der Zusammensetzung und den Eigenschaften von echten Lungenmetastasen der Patienten, welche mittels neuester, räumlich auflösender genomischer Einzelzellanalysen im Hochdurchsatz ermittelt werden, um eine höchstmögliche Vergleichbarkeit der Modelle mit der metastatischen Nische der Lunge zu erreichen. Die zelluläre Komplexität und die physikalischen Eigenschaften der Lungennische wird dann mit Lungenorganoid Kulturen in 3D- gedruckten Konstrukten simuliert. Diese Modelle werden dann mit Tumorzellen von Metastasen der Patienten besiedelt, und zur Ermittlung der Sensitivität gegenüber einer Vielzahl von Medikamenten herangezogen. So wollen wir den formalen Beweis erbringen, dass patientenspezifische 3D Modelle von Lungenmetastasen pädiatrischer solider Tumore eine ernstzunehmende Alternative zu Tiermodellen darstellen, um eine personalisierte Therapieauswahl für Patienten mit Lungenmetastasen zu ermöglichen. Zum ersten Mal werden wir Einzelzellgenomik, Organoid, und 3D-Druckverfahren kombinieren, um in vitro das Tumorwachstum in der metastatischen Nische nachzubilden. Dies erlaubt uns einen gezielten Eingriff in die Interaktion zwischen Tumor und metastatischer Nische, um effizientere, Biologie-basierte, personalisierte Behandlung von Lungenmetastasen zu ermöglichen.