Marker für die Aktivität von Albumin-bindenden Verbindungen

Theoretischer Hintergrund: Es gibt mehr und mehr Anhaltspunkte, dass sich Krebszellen in ihren Strategien Nährstoffe aufzunehmen von gesundem Gewebe unterscheiden. Speziell ihre erhöhte Aufnahme von Plasmaproteinen, wie zum Beispiel Albumin, stellt einen vielversprechenden Ansatzpunkt für die Therapie dar. Dies konnte bereits durch den klinische Erfolg von Medikamenten wie Abraxane (ein Albumin-Paclitaxel Nanopartikel) oder Aldoxorubicin (ein Albumin-bindendes Doxorubicin) unterstrichen wird. Auf Grund dessen ist es von großem Interesse weitere Medikamente zu entwickeln, welche über Albumin spezifisch in die Krebszelle transportiert werden. Zu diesem Zweck haben wir kürzlich die erste Albumin-bindende Prodrug von Oxaliplatin entwickelt. Diese neue Verbindung, welche vielversprechende Aktivität gegen Dickdarmkrebs zeigt, wäre eine gute Möglichkeit das häufig in Kolorektalkrebs verabreichte FOLFOX Schema (Folinsäure, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin) zu verbessern. Doch obwohl das Potential der Albumin-vermittelten Therapie für die Behandlung von Krebserkrankungen schon klinisch geprüft wurde, ist das Wissen über die Unterschiede im Albumin Metabolismus zwischen Krebszellen und gesunden Zellen überraschend gering. Forschungsfragen: Die Ziele des hier präsentierten Antrags sind einerseits das bessere Verstehen der Albumin Homöostase in Dickdarmkarzinomen und andererseits das Verwenden dieses Wissen für die präklinische Entwicklung einer neuen Albumin-bindenden Oxaliplatin-Prodrug. Herangehensweisen/Methoden: Ein Schwerpunkt bildet die Rolle potenzieller Biomarker (z.B. K-RAS) in der Albuminaufnahme von malignen Zellen. Dies soll im Rahmen dieses Projektes durch verschiedenen zell- und molekularbiologischer Methoden analysiert werden. Zusätzlich wird eine neue PET Bildgebungsplattform, unter der Verwendung von 89 Zr-markierten Albuminkonjugaten, etabliert. Diese soll die Untersuchung der Albuminaufnahme in Tumorknoten in vivo in einer nicht invasiven und quantitativen Art und Weise ermöglichen und so als Hilfsmittel für die Stratifizierung zukünftiger Patientenkohorten herangezogen werden können. Innovationskraft: Trotz der beachtlichen Erfolge von Albumin-vermittelter Therapie ist das Wissen in diesem Bereich nach wie vor unvollständig und wichtige Erkenntnisse für die weitere Erforschung fehlen. Das hier präsentierte Projekt wird bei der Identifizierung und präklinischer Entwicklung von neuen Biomarker und bildgebenden Verfahren helfen. Vorrangig involvierte ForscherInnen: Dieses höchst interdisziplinäre Projekt wird von drei WissenschaftlerInnen dreier österreichischer Forschungsinstitute durchgeführt: Petra Heffeter (Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien), Thomas Mindt (Ludwig Bolzmann Institut für Angewandte Diagnostik, Wien) und Christian Kowol (Institut der Anorganischen Chemie der Universität Wien).