Marker für die Aktivität von Albumin-bindenden Verbindungen

Theoretischer Hintergrund: Es gibt mehr und mehr Anhaltspunkte, dass sich Krebszellen in ihren Strategien Nährstoffe aufzunehmen von gesundem Gewebe unterscheiden. Speziell ihre erhöhte Aufnahme von Plasmaproteinen, wie zum Beispiel Albumin, stellt einen vielversprechenden Ansatzpunkt für die Therapie dar. Dies konnte bereits durch den klinische Erfolg von Medikamenten wie Abraxane (ein Albumin-Paclitaxel Nanopartikel) oder Aldoxorubicin (ein Albumin-bindendes Doxorubicin) unterstrichen wird. Auf Grund dessen ist es von großem Interesse weitere Medikamente zu entwickeln, welche über Albumin spezifisch in die Krebszelle transportiert werden. Zu diesem Zweck haben wir kürzlich die erste Albumin-bindende Prodrug von Oxaliplatin entwickelt. Diese neue Verbindung, welche vielversprechende Aktivität gegen Dickdarmkrebs zeigt, wäre eine gute Möglichkeit das häufig in Kolorektalkrebs verabreichte FOLFOX Schema (Folinsäure, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin) zu verbessern. Doch obwohl das Potential der Albumin-vermittelten Therapie für die Behandlung von Krebserkrankungen schon klinisch geprüft wurde, ist das Wissen über die Unterschiede im Albumin Metabolismus zwischen Krebszellen und gesunden Zellen überraschend gering. Forschungsfragen: Die Ziele des hier präsentierten Antrags sind einerseits das bessere Verstehen der Albumin Homöostase in Dickdarmkarzinomen und andererseits das Verwenden dieses Wissen für die präklinische Entwicklung einer neuen Albumin-bindenden Oxaliplatin-Prodrug. Herangehensweisen/Methoden: Ein Schwerpunkt bildet die Rolle potenzieller Biomarker (z.B. K-RAS) in der Albuminaufnahme von malignen Zellen. Dies soll im Rahmen dieses Projektes durch verschiedenen zell- und molekularbiologischer Methoden analysiert werden. Zusätzlich wird eine neue PET Bildgebungsplattform, unter der Verwendung von 89 Zr-markierten Albuminkonjugaten, etabliert. Diese soll die Untersuchung der Albuminaufnahme in Tumorknoten in vivo in einer nicht invasiven und quantitativen Art und Weise ermöglichen und so als Hilfsmittel für die Stratifizierung zukünftiger Patientenkohorten herangezogen werden können. Innovationskraft: Trotz der beachtlichen Erfolge von Albumin-vermittelter Therapie ist das Wissen in diesem Bereich nach wie vor unvollständig und wichtige Erkenntnisse für die weitere Erforschung fehlen. Das hier präsentierte Projekt wird bei der Identifizierung und präklinischer Entwicklung von neuen Biomarker und bildgebenden Verfahren helfen. Vorrangig involvierte ForscherInnen: Dieses höchst interdisziplinäre Projekt wird von drei WissenschaftlerInnen dreier österreichischer Forschungsinstitute durchgeführt: Petra Heffeter (Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien), Thomas Mindt (Ludwig Bolzmann Institut für Angewandte Diagnostik, Wien) und Christian Kowol (Institut der Anorganischen Chemie der Universität Wien).

In den letzten Jahren wächst das Verständnis dafür, dass sich die Mechanismen der Nährstoffversorgung erheblich zwischen gesundem und bösartigem Gewebe unterscheiden. Beispielsweise zeichnen sich solide Tumore durch erhöhte Anreicherung des Plasmaproteins Albumin aus, welches unter anderen eine wichtige Rolle im Nährstofftransport spielt. Mehrere neue Therapeutika wie z.B. der Albumin-Paclitaxel-Nanopartikel Abraxane oder das Albumin-bindende Doxorubicin (genannt Aldoxorubicin) nutzen dieses Phänomen zur gezielten Anreicherung der chemotherapeutischen Wirkstoffe im Krebsgewebe. Um diese Strategie auf die wichtige Substanzklasse der Platintherapeutika zu erweitern, haben wir in den letzten Jahren das erste Albumin-bindenden Oxaliplatin entwickelt, das herausragende Wirksamkeit gegen Dickdarmkrebs zeigte. Erstaunlicherweise, obwohl sich der Nutzen von Albumin als Transportmolekül für Chemotherapeutika in der klinischen Praxis bewährt, wird nur rudimentär verstanden, wie Tumore sich genau in ihrem Albuminmetabolismus von gesundem Gewebe unterscheiden. Dieses Wissen, besonders im Hinblick auf Dickdarmkrebs, ist aber substantiell für die weitere klinische Entwicklung von Albumin-bindenden Oxaliplatin. Im Rahmen des hier geförderten FWF Projekts, haben wir mit Hilfe von zell- und molekular biologischen Methoden zum besseren Verständnis beigetragen, wie Albumin-bindende Medikamente genau in die Krebszellen gelangen und wo sie durch Reduktion aktiviert werden. Außerdem wurde um zukünftig die Albuminaufnahme eines Tumorknotens im Patienten zu bestimmen zu können, ein PET-basierendes Bildgebungsverfahren mit Hilfe von Zirkonium-markierten Albumin entwickelt. Diese neue Methode erlaubt es uns, die Albuminaufnahme einzelner Tumorknoten zu verfolgen und so die Patienten identifizieren, für die Albumin-basierte Therapie am erfolgversprechendsten ist. Schließlich wurden im Rahmen dieses Projektes mehrere neue platin-basierte Therapeutika entwickelt und die Parameter identifiziert, welche man beim Design zukünftiger neuer Wirkstoffe berücksichtigen sollte. Diesen stark interdisziplinäre Projekt wurde von drei Wissenschafter:innen an drei Österreichischen Forschungsreinrichtungen koordiniert und durchgeführt: Petra Heffeter (Zentrum für Krebsforschung, Medizinische Universität Wien), Thomas Mindt (Ludwig Boltzmann Institut Applied Diagnostics of Vienna) und Christian Kowol (Institut für Anorganische Chemie, Universität Wien). Durch unsere intensive Zusammenarbeit wurde ein neues wissenschaftliches Netzwerk geschaffen, welches großes Interesse im In- und Ausland erregt hat. Diese zeigte sich nicht nur durch die Einladung auf verschiedene internationale Konferenzen um unsere Forschungsergebnisse vorzustellen, sondern auch am Besuch mehrerer internationaler Forschungsgäste an unseren Instituten. Weiters wurde unsere Arbeit mit mehreren Preisen ausgezeichnet.