Interaktion von Fusionsgenen und Zell-Kontext bei Sarkomen

Gehäuft auftretende chromosomale Translokationen, die zu Fusionsproteinen führen, sind bekannte krebsinduzierende Faktoren. Tumore, die Fusionsgene aufweisen, verfügen typischerweise über wenige andere somatische Mutationen, was dafür spricht, dass Fusionsproteine potente Onkogene sind. Dies ist bei vielen Weichteilsarkomen der Fall. In der Tat legen unsere Erfahrungen mit fusionsproteingetriebenen pädiatrischen Sarkomen nahe, dass Knudsons klassische "Two-Hit- Hypothese" der Krebsinitiierung nicht uniform anwendbar ist. In diesen Erkrankungen kann ein einzelnes onkogenes Fusionsgen in einer epigenetisch/entwicklungsbedingt anfälligen Ursprungszelle auftreten, ohne dass weitere genetische Mutationen erforderlich sind. Wichtig ist, dass Fusionsgene im Gegensatz zu den meisten anderen genetischen Veränderungen dazu neigen, sehr krebsspezifisch zu sein und für die Krebsart, in der sie auftreten, pathognomisch sind (d. h. sie definieren). Die Tatsache, dass viele fusionsbedingte Krebserkrankungen bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten, unterstützt die Annahme, dass Faktoren, die mit dem Entwicklungszeitpunkt zusammenhängen, mit der fusionsgenbedingten Onkogenese in Verbindung gebracht werden können. Viele onkogene Fusionsproteine fördern die Tumorentwicklung spezifisch im Kontext von Stamm- und Vorläuferzellpopulationen, während die ektopische Expression des Fusions-Onkogens in anderen Zelltypen oft zum Zelltod oder zum Abschalten des Fusionsgens führt. Darüber hinaus haben diese onkogenen Fusionsproteine die Fähigkeit, die Differenzierung in diesen Zellen zu blockieren, indem sie die transkriptionelle Regulationsmaschinerie kapern. Es scheint, dass es das richtige Fusions-Onkogen im richtigen Zelltyp und Entwicklungsstadium braucht, um fusionsgetriebene Krebsarten zu induzieren, während andere Kombinationen von Fusionsgenen, zellulärer Abstammung und Entwicklungsstadium entweder nicht toleriert werden oder nicht ausreichen, um eine vollständige Transformation zu erreichen. Dieses Projekt befasst sich mit einer grundlegenden Frage der Krebsbiologie: Warum und wie fördern bestimmte onkogene Treibergene Krebs in bestimmten zellulären Kontexten, aber nicht in anderen. Wir konzentrieren uns auf Fusions-Onkogene, die für Sarkome relevant sind. Durch die Kombination von pluripotenter Stammzelldifferenzierung mit forcierter Expression von Fusionen, Einzelzellanalyse und funktionellen Perturbations-Experimenten werden wir systematisch die zellulären Kontexte und molekularen Mechanismen der fusionsgetriebenen Sarkomagenese in menschlichen Zellen untersuchen. Im Detail soll dieses Projekt aufdecken: i. Was macht einen bestimmten Zellzustand permissiv für die Aktivität eines spezifischen Fusions-Onkogens; ii. Was ist der gemeinsame und zelltypspezifische Effekt von Fusions-Onkogenen, wenn sie in verschiedenen Zelltypen exprimiert werden; iii. Ob ein permissiver zellulärer Kontext ausreicht, damit Fusions-Onkogene ihr tumorigenes Programm durchführen können. Eine systematische Analyse der zellspezifischen Reaktion auf verschiedene Fusions-Onkogene wird nicht nur zu neuen molekularen Einsichten in die fusionsbedingte Karzinogenese führen, sondern könnte auch helfen, zellkontextspezifische therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren.