evolutionärer Einblick in H2A.Zs Genregulationsfunktion

Die DNA liefert Anweisungen für Aufbau und Funktionsweise von Zellen, doch wirft sie zwei Fragen auf: Erstens mag die Tatsache, dass ein Zellkern die gesamte Länge der DNA aufnehmen kann, ohne sich zu verwickeln, überraschend erscheinen. Zweitens sind Gene komplex und haben oft konträre Funktionen. Um diese Probleme zu lösen, wickeln eukaryotische Organismen ihre DNA in kompakte Bündel um eine Gruppe von Proteinen, die Histone. Sie bilden so die Nukleosome. Gemeinsam regulieren die vier wichtigsten Histonfamilien H2A, H2B, H3 und H4 einerseits Replikation und Reparatur der DNA und andererseits die Transkription in RNA. Obwohl die Struktur der Nukleosome und ihrer Histone universell ist, enthalten eukaryotische Genome Dutzende von Kopien jeder Kern- Histonfamilie, die sich oft in ihrer Funktion unterscheiden. Seit fast 30 Jahren wird die Funktion dieser so genannten Histon-Varianten erforscht. Bis heute fehlt uns aber ein grundlegendes Verständnis dafür, warum es so viele Histon-Varianten gibt und welche evolutionären Kräfte für ihre Entstehung verantwortlich waren. In diesem Projekt untersuche ich die molekulare Evolution einer Histon-Variante, H2A.Z, um ihre Funktion bei der Regulierung des Genoms zu analysieren. Gene, die für H2A.Z kodieren, wurden in fast allen Eukaryoten gefunden. In diesen Fällen ist H2A.Z oft essenziell für das Überleben der Zelle. Darüber hinaus wurde H2A.Z in verschiedenen Organismen untersucht, wobei festgestellt wurde, dass H2A.Z die Genexpression sowohl erhöhen als auch verringern kann. Diese Dualität ist ungewöhnlich, und trotz jahrzehntelanger Arbeit bleibt die Funktion von H2A.Z ungeklärt. Eine zentrale Herausforderung bei der Untersuchung von Histon-Varianten ist die Komplexität der zellulären Systeme, die sie umgeben. Statt eines einzigen Gens, das für eine einzige Funktion kodiert, sind Histone multifunktional, was bedeutet, dass ihre Beeinträchtigung weitreichende Folgen in der gesamten Zelle hat. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, habe ich ein experimentelles System in der Hefe Schizosaccharomyces pombe entwickelt, in das H2A.Z-Gene verschiedenster Organismen eingeführt wurden. So sind mehrere Hefe-Linien entstanden, die sich in ihrer Gentranskription stark unterscheiden. Anhand dieser Variationen werde ich beschreiben, welche Defekte oder veränderten Funktionen bei der Transkription bestehen. Dadurch kann ich feststellen (1) welche Eigenschaften von H2A.Z für seine Funktion bei der Transkription wichtig sind, und (2) welche interagierenden Moleküle diese Unterschiede bewirken könnten. Damit geht dieser Ansatz über die bisher verwendeten Methoden zur Untersuchung von Histon-Varianten hinaus. In weiterer Zukunft werden unsere Erkenntnisse ein Licht darauf werfen, wie Histone und Nukleosome zur Vielfalt des (multizellulären) Lebens führen.