(Nicht-)Enzymatische Querverbindungen in Kollagen

Diabetes mellitus ist eine metabolische Erkrankung, charakterisiert durch eine mangelhafte Regulation des Blutzuckerspiegels. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel beeinflusst auch den Knochen. Die organische Komponente von Knochen ist Kollagen, ein tripel-helikales Protein, das von Knochenzellen synthetisiert wird. Kollagen bietet ein Grundgerüst, das über den Einbau von Mineral versteift wird. Eine zentrale Eigenheit von Kollagen ist, dass es nach dem Zusammenbau in der Zelle noch stark post- translational verändert wird. Insbesondere werden die einzelnen Kollagenmoleküle untereinander quervernetzt, um deren mechanische Stabilität zu gewährleisten. Diese Quervernetz ungen werden unter Mithilfe von Enzymen an genau definierten Orten des Moleküls gesetzt. Es gibt allerdings auch andere, weniger gewünschte, Möglichkeiten, um Kollagenmoleküle miteinander zu verbinden. Über eine sogenannte Glykierung können zwei Kollagenmoleküle mittels eines Zuckermoleküls verbunden werden. Solche Reaktionen sind nicht enzymatisch gesteuert und können an jeder Stelle des Moleküls auftreten. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel erhöht die Wahrscheinlichkeit für die Bildung solcher Bindungen. Es ist wahrscheinlich, dass solche Zuckerbindungen für ein schlechteres mechanisches Verhalten von Kollagen verantwortlich sind. Die Gründe dafür sind mannigfaltig, allerdings noch wenig erforscht. Sie reichen von einer rein mechanischen Modifikation, über indirekte Effekte, die zu einer Beeinträchtigung der Mineralisierung oder zu einer Hemmung des Abbaus von Kollagen führen. Das vom FWF geförderte Projekt hat sich zum Ziel gesetzt, einige der offenen Fragen zu beantworten. Insbesondere soll die Frage geklärt werden, welchen Einfluss die Art (enzymatisch und nicht- enzymatisch) und die Menge verschiedener Querverbindungen auf die lokalen mechanischen Eigenschaften von Kollagen haben. In diesem Projekt werden sowohl experimentelle als auch computergestützte Methoden verwendet. Spektroskopische Methoden erlauben es die Art und die Anzahl von Quervernetzungen zu bestimmen. Danach können mit einem akustischen Mikroskop Rückschlüsse auf die lokalen mechanischen Eigenschaften des Kollagens gezogen werden. Parallel zu den experimentellen Untersuchungen wird die molekulare Struktur von einzelnen Quervernetzungen im Computer nachgebildet und virtuell verformt. Das mechanische Verhalten von einzelnen Querverbindungen wird dann verwendet, um die Verformung einer gesamten Kollagenfibrille mit vielen Quervernetzungen zu simulieren. Die experimentellen Untersuchungen geben Randbedingungen für die Anzahl und die Art der vorhandenen Quervernetzungen vor. Die theoretischen Untersuchungen wiederum erlauben es, verschiedene Möglichkeiten für die räumliche Anordnung der Quervernetzungen zu testen, die dem Experiment unzugänglich sind. Es ist diese Kombination aus experimentellen und theoretischen Teilen, die dieses Projekt einzigartig macht.