Evaluierung des Target-Potentials von Bim, Bmf und PUMA/bbc3

Programmierter Zelltod, auch Apoptose genannt, ist ein physiologischer Prozess der zur Entfernung unerwünschter oder möglicherweise gefährlicher Zellen im Körper führt. Während der Entwicklung des Organismus wird dieses "Selbstmordprogramm" aktiviert, um Gewebe und Organe zu formen, und bewirkt so z.B. die Rückbildung der "Schwimmhäute" zwischen Fingern und Zehen des menschlichen Embryos. Dieser Prozess dient nach der Geburt dazu, das Gleichgewicht innerhalb der Organe und Gewebe aufrechtzuerhalten. Dabei werden durch Apoptose entfernte, alte oder funktionsuntüchtige Zellen durch neue, von Vorläufer- oder Stammzellen abgeleitete Zellen ersetzt. Fehler in der Zelltodkontrolle, die das Überleben von nutzlosen oder nicht korrekt arbeitender Zellen ermöglichen, können den ersten Schritt bei der Krebsentstehung, der Entwicklung von Autoimmun- oder neurodegenerativen Erkrankungen darstellen. Programmierter Zelltod kann entweder durch sogenannte Todes-Rezeptoren auf der Zelloberfläche nach Kontakt mit den entsprechenden Partnernmolekülen (Liganden) oder auch durch Mitglieder der Bcl-2 Familie ausgelöst werden. Im letzteren Fall neutralisieren pro-apoptotische (d.h. zelltodfördernde) Bcl-2 Familienmitglieder die Schutzfunktion der anti-apoptotischen (d.h. zelltodhemmende) Bcl-2 Proteine und erlauben dadurch die Ausbildung einer Plattform von Signalmolekülen, die zur Aktivierung von speziellen "molekularen Scheren" (Proteasen der Caspase-Familie) führt. Diese Proteasen sind Moleküle, die andere Proteine spalten können, so in Form einer Kettenreaktion lebenswichtige Strukturen in der Zelle zerschneiden und damit den Tod der Zelle herbeiführen. Im Rahmen des vom FWF geförderten START Programms versuchen wir, die biologische Rolle der Regulation zweier zelltodfördender Mitglieder der Bcl-2 Familie (i.e. Bim und Bmf) zu analysieren. Weiters versuchen wir die biologischen Konsequenzen des gleichzeitigen Verlusts der pro-apoptotischen Proteine Bim und PUMA/Bbc3 zu untersuchen. PUMA/Bbc3 wird in der Zelle als Stressantwort (z.B. nach Gammabestrahlung oder Chemotherapie) produziert und kann den Tod der geschädigten Zelle herbeiführen. Bim und Bmf hingegen sind bereits in der gesunden Zelle vorhanden, werden aber durch Bindung an Teile des Zellgerüsts inaktiviert. Wenn die Zelle aber z.B. durch ultraviolettes Licht geschädigt wird, werden Bim und Bmf vom Zellgerüst losgelöst und können dann den Tod der geschädigten Zelle herbeiführen. Bisherige Studien weisen darauf hin, dass eine der Hauptaufgaben des Proteins Bim die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts im Immunsystem ist. Über die Funktion von Bmf und PUMA/bbc3 ist außer ihrer Fähigkeit Zelltod auslösen zu können außerst wenig bekannt. Sollte die Funktion dieser Proteine durch Verlust (Deletion) oder Veränderung (Mutation) verloren gehen, kann aber davon ausgegangen werden, dass diese zur Entwicklung von Krebs und/oder Autoimmunerkrankungen beitragen kann. Die gezielte Freisetzung von Bim und Bmf vom Zellgerüst könnte daher als neues therapeutisches Konzept in der Behandlung von Krebs oder Autoimmunerkrankungen angesehen werden. Dies könnte durch pharmakologische Intervention, welche die Bindung von Bim und Bmf an das Zellgerüst unterbricht, gelingen. Wir planen daher die Konsequenzen einer solchen Unterbrechung unter Zuhilfenahme von Mäusen, die eine mutierte Form dieser Proteine produzieren, die nicht mehr an das Zellgerüst binden können, zu analysieren. Dies würde die Untersuchung der biologischen Funktion dieses Regelmechanismus im Tiermodell erlauben und erste Informationen darüber ergeben, ob die pharmakologische Unterbrechung dieses Kontrollmechanismus sich zur Behandlung von Tumor- und Autoimmunerkrankungen eignen würde. Weiters wäre es denkbar, dass sich diese Tiermodelle zur Simulation von Krankheiten, die durch unkontrollierten Zellverlust gekennzeichnet sind (z.B. neurodegenerativen Erkrankungen), eignen könnten. Im Gegensatz dazu würde die Untersuchung von Tieren, denen die Proteine Bim und PUMA/Bbc3 gleichzeitig fehlen, neue Erkenntnisse über deren Rolle in der normalen Entwicklung sowie über die Entstehung von Krebs, dessen häufige Therapieresistenz sowie über die biologischen Grundlagen von Autoimmunität gewonnen werden.

Programmierter Zelltod, auch Apoptose genannt, ist ein physiologischer Prozess der zur Entfernung unerwünschter oder möglicherweise gefährlicher Zellen im Körper führt. Während der Entwicklung des Organismus wird dieses "Selbstmordprogramm" aktiviert, um Gewebe und Organe zu formen, und bewirkt so z.B. die Rückbildung der "Schwimmhäute" zwischen Fingern und Zehen des menschlichen Embryos. Dieser Prozess dient nach der Geburt dazu, das Gleichgewicht innerhalb der Organe und Gewebe aufrechtzuerhalten. Dabei werden durch Apoptose entfernte, alte oder funktionsuntüchtige Zellen durch neue, von Vorläufer- oder Stammzellen abgeleitete Zellen ersetzt. Fehler in der Zelltodkontrolle, die das Überleben von nutzlosen oder nicht korrekt arbeitender Zellen ermöglichen, können den ersten Schritt bei der Krebsentstehung, der Entwicklung von Autoimmun- oder neurodegenerativen Erkrankungen darstellen. Programmierter Zelltod kann entweder durch sogenannte Todes-Rezeptoren auf der Zelloberfläche nach Kontakt mit den entsprechenden Partnernmolekülen (Liganden) oder auch durch Mitglieder der Bcl-2 Familie ausgelöst werden. Im letzteren Fall neutralisieren pro-apoptotische (d.h. zelltodfördernde) Bcl-2 Familienmitglieder die Schutzfunktion der anti-apoptotischen (d.h. zelltodhemmende) Bcl-2 Proteine und erlauben dadurch die Ausbildung einer Plattform von Signalmolekülen, die zur Aktivierung von speziellen "molekularen Scheren" (Proteasen der Caspase-Familie) führt. Diese Proteasen sind Moleküle, die andere Proteine spalten können, so in Form einer Kettenreaktion lebenswichtige Strukturen in der Zelle zerschneiden und damit den Tod der Zelle herbeiführen. Im Rahmen des vom FWF geförderten START Programms versuchen wir, die biologische Rolle der Regulation zweier zelltodfördender Mitglieder der Bcl-2 Familie (i.e. Bim und Bmf) zu analysieren. Weiters versuchen wir die biologischen Konsequenzen des gleichzeitigen Verlusts der pro-apoptotischen Proteine Bim und PUMA/Bbc3 zu untersuchen. PUMA/Bbc3 wird in der Zelle als Stressantwort (z.B. nach Gammabestrahlung oder Chemotherapie) produziert und kann den Tod der geschädigten Zelle herbeiführen. Bim und Bmf hingegen sind bereits in der gesunden Zelle vorhanden, werden aber durch Bindung an Teile des Zellgerüsts inaktiviert. Wenn die Zelle aber z.B. durch ultraviolettes Licht geschädigt wird, werden Bim und Bmf vom Zellgerüst losgelöst und können dann den Tod der geschädigten Zelle herbeiführen. Bisherige Studien weisen darauf hin, dass eine der Hauptaufgaben des Proteins Bim die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts im Immunsystem ist. Über die Funktion von Bmf und PUMA/bbc3 ist außer ihrer Fähigkeit Zelltod auslösen zu können außerst wenig bekannt. Sollte die Funktion dieser Proteine durch Verlust (Deletion) oder Veränderung (Mutation) verloren gehen, kann aber davon ausgegangen werden, dass diese zur Entwicklung von Krebs und/oder Autoimmunerkrankungen beitragen kann. Die gezielte Freisetzung von Bim und Bmf vom Zellgerüst könnte daher als neues therapeutisches Konzept in der Behandlung von Krebs oder Autoimmunerkrankungen angesehen werden. Dies könnte durch pharmakologische Intervention, welche die Bindung von Bim und Bmf an das Zellgerüst unterbricht, gelingen. Wir planen daher die Konsequenzen einer solchen Unterbrechung unter Zuhilfenahme von Mäusen, die eine mutierte Form dieser Proteine produzieren, die nicht mehr an das Zellgerüst binden können, zu analysieren. Dies würde die Untersuchung der biologischen Funktion dieses Regelmechanismus im Tiermodell erlauben und erste Informationen darüber ergeben, ob die pharmakologische Unterbrechung dieses Kontrollmechanismus sich zur Behandlung von Tumor- und Autoimmunerkrankungen eignen würde. Weiters wäre es denkbar, dass sich diese Tiermodelle zur Simulation von Krankheiten, die durch unkontrollierten Zellverlust gekennzeichnet sind (z.B. neurodegenerativen Erkrankungen), eignen könnten. Im Gegensatz dazu würde die Untersuchung von Tieren, denen die Proteine Bim und PUMA/Bbc3 gleichzeitig fehlen, neue Erkenntnisse über deren Rolle in der normalen Entwicklung sowie über die Entstehung von Krebs, dessen häufige Therapieresistenz sowie über die biologischen Grundlagen von Autoimmunität gewonnen werden.