Die Rolle der Calmodulin Kinase II in der Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz betrifft derzeit mehr als 200,000 Menschen in Österreich mit steigender Tendenz. Die damit einhergehenden Einschränkungen im Alltag und häufige Krankenhausbesuche verringern nicht nur die Lebensqualität der Betroffenen, sie stellen auch einen wesentlichen gesundheitsökonomischen Faktor dar. Die Frühphase der Erkrankung kann sich viele Jahre lang asymptotisch verhalten und ist mittels heutiger Methodik nicht einfach zu diagnostizieren. Die derzeitige Diagnostik verlässt sich darauf, funktionale und/oder strukturelle Veränderungen am Herzmuskel festzustellen, wodurch die Krankheit oft erstim weit fortgeschrittenenStadium erkannt wird. Dementsprechend zielen neue Forschungsansätze darauf ab, den Beginnder Krankheit besser zu verstehen, um so erfolgversprechendere Diagnostik- und Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Bis heute steht jedoch keine Therapie für die Frühphase der Herzinsuffizienz zur Verfügung. Der Entstehung der Herzinsuffizienz liegt ein Umbauprozess im Herzen zugrunde. Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass dieser Umbauprozess im Herzen durch einen gestörten Kalzium- Haushalt ausgelöst wird, der die Genexpression im Herzen verändert. Das Enzym Calmodulin Kinase II (CaMKII) ist in der Lage, in die Regulation der Genexpression einzugreifen und hat sich daher zu einem der vielversprechendsten therapeutischen Ziele der Herz-Biologie entwickelt. Es gibt mehrere unterschiedliche Formen von CaMKII über deren Eigenschaften, hinsichtlich Aktivierung, zellulärer Lokalisation und Interaktion jedoch sehr wenig bekannt ist. Diese neue Forschungsarbeit stellt die Hypothese auf, dass die bei Stress und hoher Belastung freigegebenen hormonellen Reize den zellulären Kalzium-Spiegel erhöhen und die CaMKII- Signalkaskade aktivieren. Die Rolle der Calmodulin Kinase II Kaskade in der Pathophysiologie des Herzens wird dabei mit Hilfe modernster Quantifizierung- und Visualisierungstechniken (Elektron und konfokale Mikroskopie) in Herzzellen aus menschlichen Spenderherzen untersucht. Zusätzlich werden Tiermodelle untersucht, die über einen Defekt oder Überexpression von bestimmten CaMKII-Varianten verfügen. Dadurch wird es möglich, Subtyp-spezifische Phänomene, wie zelluläre Lokalisation und Aktivierung, zu beschreiben. Durch die Beschreibung dieser Mechanismen im Zusammenhang mit CaMKII sollen auf Basis dieser Forschungsarbeit neue therapeutische Ansätze entwickelt werden, die bereits in der Frühphase der Herzinsuffizienz anwendbar sind, weniger Nebenwirkungen und eine höhere Effektivität aufweisen.

Herzinsuffizienz ist aufgrund der alternden Bevölkerung und des Mangels an kurativen Therapien weltweit ein wachsendes Problem. In Österreich leiden über 300.000 Patienten an symptomatischer Herzinsuffizienz, und etwa 15.000 werden jedes Jahr neu diagnostiziert. Die geschätzten Kosten von über 15.000 Euro pro Krankenhausaufenthalt tragen zur hohen sozioökonomischen Belastung durch die Krankheit bei. Obwohl die Herzinsuffizienz zu den größten Herausforderungen in der kardiovaskulären Medizin gehört, gibt es keine spezifische Therapie, die das Fortschreiten der Erkrankung in einem frühen Stadium aufhalten könnte. Die Entwicklung der Herzinsuffizienz geht mit einer Vielzahl von Veränderungen im Herzen einher, die gemeinhin als kardiales Remodeling bezeichnet werden. Das kardiale Remodeling ist zunächst durch eine Verdickung des Herzmuskels - Hypertrophie - gekennzeichnet, die hilfreich sein kann, wenn eine erhöhte Pumpleistung erforderlich ist. Langfristig führt es jedoch zu einer strukturellen und funktionellen Schädigung des Herzens und zu dessen Funktionsversagen. Experimentelle Studien haben vermehrt Hinweise geliefert, dass eine Störung der Kalziumhomöostase (Kalzium ist der Hauptregulator der Herzkontraktion) über die Aktivierung von CaMKII (Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II), einem zellulären Enzym, das die Transkription zahlreicher Proteine reguliert, die an der Hypertrophie der Herzmuskelzellen beteiligt sind, ein früher Promotor des kardialen Remodelings ist. Andererseits werden einige der von CaMKII vermittelten Wirkungen als adaptiv angesehen, so dass eine globale Hemmung von CaMKII ein ungenügender Ansatz für die Entwicklung therapeutischer Interventionen ist. Ziel dieses Projekts war es daher, ein differenzierteres Verständnis des CaMKII-Aktivierungsprofils zu erlangen, um CaMKII gezielt dort zu beeinflussen, wo es schädlich ist. Mithilfe von experimentellem Zell- und Tiermodellen wurde das kardialen Remodelling und die Herzinsuffizienz im Labor untersucht. Unsere Versuche konnten zeigen, dass eine CaMKII-Aktivierung in verschiedenen zellulären Kompartimenten unterschiedlich stattfindet, wobei dieser Prozess von der Funktionalität bzw. Dysfunktionalität der Kardiomyozyten abhing. In der frühen Phase des kardialen Remodelings sammelt sich aktives CaMKII im Umkreis des Zellkerns an, wo es den Kalziumabbau während der Diastole beschleunigt und dadurch eine Kalziumüberladung des Kerns verhindert. Im Gegensatz dazu sammelt sich aktives CaMKII mit fortschreitendem Stadium des kardialen Remodelings im Inneren der Zellkerne (und nicht nur um sie herum) an und aktiviert die Transkription von Genen, die mit hypertrophem Zellwachstum und funktionellem Verfall zu tun haben. Die in diesem Projekt gewonnenen Informationen über das Aktivierungsmuster von CaMKII werden den Weg für die Entwicklung von Inhibitoren ebnen die CaMKII spezifisch subzellulär inhibieren. Diese Inhibitoren könnten die Wirksamkeit der Behandlung verbessern, Off-Target-Effekte minimieren und eine bessere Behandlung des schädlichen kardialen Remodelings ermöglichen.