KAFs - Zielscheibe für neue Krebstherapien

In den letzten Jahren hat sich das Bild von Krebs als eine Gruppe maligner transformierter Zellen stark verändert. Der Einfluss der Blutgefäße, des Immunsystems, der extrazellulären Matrix sowie anderer Zellen des Tumorgewebes auf die Tumorprogression und Metastasierung sind in einer Vielzahl experimenteller Studien aufgezeigt worden. Allerdings hat ein Zelltyp, welcher sich im ständigen und engen Kontakt zu den Krebszellen befindet - der Fibroblast bislang nicht die nötige Aufmerksamkeit der Wissenschaftler erhalten. Welche Rolle latente beziehungsweise aktivierte Fibroblasten während der Krebsentstehung spielen, ist noch ungewiss, aber mittlerweile gibt es überzeugende Daten, dass sich die sogenannten krebs-assoziierten Fibroblasten (KAFs) deutlich von denen im normalen Gewebe unterscheiden. Erst kürzlich wurde gezeigt, dass KAFsdie maligne Krebsprogression modulieren können. Deswegen und vor allem auch weil im Gegensatz zu Krebszellen KAFs selten genetische Mutationen aufweisen, sind KAFs ein attraktives Ziel für Krebstherapien. Allerdings ist die Herkunft der KAFs sowie deren phänotypische und funktionelle Heterogenität weitgehend ungewiss. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Dermis der Haut aus zwei unterschiedlichen Fibroblastenlinien aufgebaut ist, welche in der Homöostase und Regeneration unterschiedliche Funktionen haben. Daher ist es wahrscheinlich, dass diese beiden Fibroblastentypen auch während der Krebsentstehung und progression einzigartige Funktionen ausüben. Deshalb möchte ich meine Forschung darauf fokussieren, denMechanismusherauszufinden,wieKrebszellen normale Fibroblasten zu krebs-assoziierten Fibroblasten reprogrammieren bzw. wie KAFs ihre Mikroumgebung derart verändern, dass das Tumorwachstum und die Metastasierung verstärkt werden, und das vor allem im Plattenepithelkarzimon und Melanoma, welches enorm zur malignen Entwicklung neigt und in 44-64% der Patienten Gehirnmetastasen hervorruft. Durch die Verwendung sogenannter lineage tracing Techniken in Kombination mit Einzelzellen-RNA-Sequenzierung möchte ich Aufschluss über die Herkunft der KAFs geben und die Heterogenität des Tumorstromas sowohl auf molekularer als auch funktionaler Ebene analysieren, sowie den Einfluss verschiedener KAF Subpopulationen auf die Entwicklung maligner Tumore erörtern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie nicht nur unser Verständnis über die Rolle des Tumorstromas und der Mikroumgebung während der Krebsentstehung und Metastasierung verbessern wird. Die Ergebnisse werden auch neue Zielscheiben für die Krebstherapie aufzeigen und neue Marker für die Immuntherapie bieten. Außerdem werde ich neue Biomarker für die Evaluierung des Metastasierungspotenzials eines Tumors bereitstellen, die möglicherweise einen großen Schritt in Richtung personalisierte Krebstherapie darstellen. 1

In den letzten Jahren hat sich das Bild von Krebs als eine Gruppe maligner, transformierter Zellen stark verändert. Der Einfluss der Blutgefäße, des Immunsystems, der extrazellulären Matrix sowie anderer Zellen des Tumorgewebes auf die Tumorprogression und Metastasierung sind in einer Vielzahl experimenteller Studien aufgezeigt worden. Allerdings hat ein Zelltyp, welcher sich im ständigen und engen Kontakt zu den Krebszellen befindet - der Fibroblast - bislang nicht die nötige Aufmerksamkeit der Wissenschaftler erhalten. Erst kürzlich wurde gezeigt, dass die sogenannten Krebs-assoziierten Fibroblasten (KAFs) die maligne Krebsprogression modulieren können. Deswegen und vor allem auch weil im Gegensatz zu Krebszellen KAFs selten genetische Mutationen aufweisen, sind KAFs ein attraktives Ziel für Krebstherapien. Durch die Verwendung sogenannter "in vivo lineage tracing" Techniken und verschiedener in vitro und in vivo Assays in Mausmodellen für Hautkrebs in Kombination mit Einzelzellen-RNA-Sequenzierung von humanen Basaliom-, Plattenepithelkarzinom- und Melanom-Biopsien konnten wir zeigen, dass verschiedene KAF Subsets existieren, denen wir aufgrund ihres Expressionsprofils unterschiedliche Funktionen zuschreiben. Für diese KAF Subsets konnten wir neue Biomarker definieren. Interessanterweise, exprimiert ein KAF Subset, welches vor allem im malignen Hautkrebs vorherrschend ist, eine Vielzahl an immunomodulatorischen Faktoren, was darauf schließen lässt, dass sie in der Tumor-Immunantwort eine Rolle spielen und vermutlich auch die Reaktion auf Immuntherapien beeinflussen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie unser Verständnis über die Funktion von KAFs und der Mikroumgebung während der Krebsentstehung und Metastasierung verbessert hat. Außerdem konnten wir neue Biomarker für die diagnostische und prognostische Analyse humaner Hautkrebsbiopsien definieren und haben auch potentielle neue Targets für Anti-Krebstherapien identifiziert. Somit könnten unsere Ergebnisse die Entwicklung personalisierter Krebstherapien vorantreiben.