Nicht-stoechiometrische Hydratbildung in Arzneistoffen

Die Kenntnis verschiedener kristalliner Festphasen von Wirk- und Hilfsstoffen ist ein zentrales Thema in der modernen Arzneimittelentwicklung und eine Voraussetzung für die Gewährleistung einer hohen Produktqualität und -sicherheit. Dies ist durch den Umstand begründet, dass verschiedene Festformen eines chemisch definierten Stoffes unterschiedliche physikalische Eigenschaften zeigen (z.B. Löslichkeit, Dichte, Härte, Schmelzpunkt, etc.), was sich auf die Verarbeitbarkeit, Stabilität und letztlich die Wirksamkeit von Arzneistoffen auswirken kann. Neben polymorphen Kristallformen (eine chemische Komponente) bilden Arzneistoffe häufig kristalline Lösungsmitteladdukte (Solvate, Multikomponentensysteme), wobei insbesondere wasserhaltige Kristallformen (Hydrate) von größter praktischer Bedeutung sind, da sich ein Kontakt mit Wasser/Feuchtebei vielen Verarbeitungsprozessen und bei der Lagerung oft nur schwer vermeiden lässt. Eigenen Abschätzungen zufolge bildet etwa ein Drittel aller Arzneistoffe eine oder mehrere Hydratform/en, wobei dieser Anteil bei neueren Wirkstoffen bei etwa dem Doppelten liegt. Da die Existenz und Stabilität von Hydraten noch nicht vorhersagbar ist, ist es wichtig geeignete Forschungsstrategien und konzepte zu entwickeln, die zu einem besseren Verständnis von Hydratbildungsphänomenen und letztlich zu besseren Vorhersagemodellen führen sollen. Wasser kann auf unterschiedlichste Weise im Kristallgitter von (Wirk-)Stoffen eingelagert oder gebunden sein und einen essentiellen Strukturbestandteil bilden. Solche Hydrate werden in zwei Klassen unterteilt. Sogenannte stöchiometrische Hydrate können als echte Molekülverbindungen betrachtet werden, wobei die Entfernung des Wassers zu einer Zerstörung der Kristallstruktur führt. Bei nicht-stöchiometrischen Hydraten ist der Wassergehalt bei verschiedenen Wasserdampf- partialdrücken (Umgebungsfeuchte) meist stark variabel und das Wasser sitzt hier in Strukturräumen, die es ohne wesentliche Strukturänderung verlassen kann. Dieses mobile Wasser kann u.a. zu unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den Stoffkomponenten in Arzneiprodukten führen. Folglich ist die Kenntnis des Existenzbereiches und der Stabilität dieser Wasseraddukte sehr wichtig. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes werden anhand von nicht-stöchiometrischen Modellhydraten (Arzneistoffe) Faktoren erarbeitet, die für die Bildung und die Stabilität dieser Wasseraddukte verantwortlich sind. Der Fokus liegt dabei auf dem Zusammenspiel von strukturellen Aspekten und kinetischerhermodynamischer Stabilität wobei innovative experimentelle Konzepte in Kombination mit computerunterstützten Methoden (ab initio Kristallstrukturvorhersage und Gitterenergie- minimierung) zum Einsatz kommen. Die experimentellen Methoden umfassen u.a. Röntenbeugung, Spektroskopie, Feuchte(de)sorptionsuntersuchungen, Wasseraktivitätsmessungen, Thermoanalyse und isotherme Kalorimetrie. Mit Hilfe einer einzigartigen Kombination aus Experiment und Theorie soll es möglich sein einen besseren Einblick in die bis dato wenig verstandenen Phänomene bei diesen wichtigen Wasseraddukten zu etablieren. Die Forschung ist von hoher Aktualität und die Ergebnisse sollen auch helfen Verarbeitungsprobleme von Arzneistoffen zu vermeiden, die Entwicklungszeit zu verkürzen und letztlich die hohen Qualitätsstandards von Arzneimitteln sicher zu stellen.

Wasser kann auf vielfältigste Weise den Herstellungsprozess und auch die Wirksamkeit von Arzneistoffen beeinflussen. Da der Kontakt mit Wasser/Feuchte bei vielen Verarbeitungsprozessen und bei der Lagerung oft nur schwer vermieden werden kann, ist das Wissen über mögliche Interaktionen (von Arzneistoffen/Hilfsstoffen mit Wasser) sehr wichtig, um die hohen Qualitätsstandards von Arzneimitteln sicher zu stellen. Wasser kann in das Kristallgitter von Stoffen eingebaut werden, entweder als essentieller Strukturbestandteil oder als Lückenfüller. Die entstandene Molekülverbindung wird als Hydrat bezeichnet. Bei der problematischen Gruppe der nicht-stöchiometrischen Hydraten ist der Wassergehalt bei verschiedenen Wasserdampfpartialdrücken (Umgebungsfeuchte) meist stark variabel und das Wasser sitzt meist in Strukturräumen, die es ohne wesentliche Strukturänderung verlassen kann. Dieses mobile Wasser kann unter anderem zu unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den Komponenten (Arzneistoffe und Hilfstoffe) in Arzneiprodukten führen und somit die Stabilität und Wirksamkeit eines Arzneimittels beeinträchtigen. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes wurde anhand von 30 ausgewählten Modellhydraten (Arzneistoffe) die Faktoren erarbeitet, welche für die Bildung und die Stabilität dieser Wasseraddukte verantwortlich sind. Der Fokus lag dabei auf dem Zusammenspiel von strukturellen Aspekten und kinetischerhermodynamischer Stabilität. Innovative experimentelle Techniken in Kombination und komplementiert mit computerunterstütztenMethoden (abinitioKristallstrukturvorhersagen und Energieberechnungen) kamen zum Einsatz. Die aus diesem Forschungsprojekt hervorgegangen Highlights betreffen insbesondere die Vorhersagbarkeit von nicht-stöchiometrischen Hydraten. Es konnte gezeigt werden, dass intermolekulare Energieberechnungen verwendet werden können um abzuschätzen ob ein Hydrat in die Klasse von nicht-stöchiometrischen Wasseradukten fällt. Des Weiteren können Strukturvorhersagen von Anhydraten (wasserfreie Form) herangezogen werden um abzuschätzen ob eine Verbindung Hydrate bildet, indem die höher-energetisch und weniger dicht gepackten Strukturen auf entsprechende Hohlräume untersucht werden. Dieser Ansatz ist zeitsparender als die Berechnung von Hydratstrukturen. Zum ersten Mal wurden Stabilitätsunterschiede (Enthalpie) zwischen isomorphen Dehydraten (wasserfrei) und nicht- stöchiometrischen Hydraten gemessen. Diese Daten werden sehr dringend benötigt um Hydrate besser modellieren zu können. Die in diesem Forschungsprojekt ausgearbeiteten Strategien sind nicht nur für Hydrate anwendbar, sondern können auch als Grundlage für andere Festkörperklassen (Solvate) dienen.