Biochemie und Struktur der Thyroid Peroxidase

Die Tyroidperoxidase(TPO),auchSchilddrüsenperoxidasegenannt, ist ein membrangebundenes Multidomänenprotein, das ausschließlich in der Schilddrüse zu finden ist. TPO ist das Schlüsselenzym bei der Biosynthese der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Trijodthyronin aus Thyrosin und Jod. Diese sind für Wachstum und Entwicklung des menschlichen Körpers und den allgemeinen Stoffwechsel unerlässlich. TPO katalysiert die Jodierung und Kopplung von Tyrosinresten an hormonogenen Stellen des Glykoproteins Thyreoglobulin im Lumen von Schilddrüsenfollikelzellen. Die Oxidation von Jodid für die Jodinierungsreaktion wird durch den Häm-Cofaktor der Peroxidasedomäne katalysiert und braucht dazu zusätzlich Wasserstoffperoxid. Wie TPO die phenolische Kopplung von Jodothyrosinen katalysiert, ist jedoch komplett unbekannt. Darüber hinaus ist nicht klar, welche Funktionen die anderen vier Domänen der TPO haben. Neben ihrer physiologischen Funktion ist TPO klinisch höchst relevant, da sie die Schlüsselstelle von zwei Autoimmunerkrankungen, Hashimoto und Morbus Basedow, der Schilddrüsen ist die zusammen fast 2 % der Weltbevölkerung betreffen. Die beiden einzigen klinisch zugelassenen TPO-Inhibitoren sind jedoch nicht spezifisch und wirken daher auch auf andere Enzyme im menschlichen Körper. Darüber hinaus ist sogar ihre Wirkungsweise gegenüber der TPO schlecht untersucht. Der Mangel an biochemischen und strukturellen Daten zu TPO beeinträchtigt nicht nur unser Verständnis der Hormonbiosynthese, sondern auch die Entwicklung spezifischerer und wirksamerer Inhibitoren. Ziel dieses Projekts ist es, die biochemischen und strukturellen Eigenschaften von TPO aufzuklären. Grundlage dieser Untersuchungen ist das neu etablierte rekombinante Expressionssystem der extrazellulären TPO-Domänen. Die Hauptziele sind (I) das Verständnis der Kinetik und Substratspezifität von TPO, (II) die Bereitstellung von Strukturdaten von TPO allein und als Komplex mit den relevanten Inhibitoren oder Substraten und (III) die Klärung der Wirkungsweise von TPO- Inhibitoren. Das Projekt soll unser Verständnis des Mechanismus der Hormonbiosynthese verbessern und eine Grundlage und die notwendigen Strukturinformationen für zukünftige Projekte zur Entwicklung neuer Inhibitoren mit besserer Selektivität bilden.