Imidazquinoline und Zytostatika zur Behandlung des Multiplen Myeloms

Das Multiple Myelom (MM) ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks, im speziellen von Plasmazellen (B- Zellen). Symptome sind die Zerstörung der Knochenstruktur, zahlreicher Organe (z.B. die Nieren) und Störungen der Blutzirkulation die auch zu neurologischen Ausfällen führen. Derzeitige Therapien können zwar die Lebenserwartung verlängern und die Lebensqualität der Patienten erhöhen, eine Heilung ist allerdings nicht möglich. In früheren Studien im Rahmen des Spezialforschungsbereiches SFB021 ("Zellproliferation und Zelltod in Tumoren", FWF) konnte gezeigt werden, dass Imidazoquinoline eine starke, Toll-like-Rezeptor (TLR) unabhängige Apoptose induzierende Wirkung auf Zellen des MM haben. In normalen Zellen ist eine Apoptoseinduktion durch Imidazoquinoline nur in sehr geringem Ausmaß bekannt, was auf einen MM-spezifischen Mechanismus hinweist. Weiters wurde Imiquimod, ein Imidazoquinolin, in einem murinen MM- Xenotransplantations-Modell getestet, was zu einem Rückgang und zum verlangsamten Wachstum der Tumoren führte. Eigene Vorarbeiten mündeten in einem Patent zur Apoptose induzierenden Wirkung von Imiquimod, eine wissenschaftliche Publikation ist in Vorbereitung. Zusätzlich wurde Imiquimod in Zellkultur in Kombination mit verschiednenen anderen Medikamenten und gängigen pharmakologischen Signaltransduktions-Inhibitoren der MM Therapie, auf Apoptoseinduktion getestet. Die Kombination von Imiquimod mit Melphalan oder Akt-Inhibitoren zeigte dabei eine signifikant abtötende Wirkung auf MM Zellen. Akt-inhibitoren werden derzeit in klinischen Studien an MM-Patienten getestet. Allerdings sind die Hintergründe der Wirkungsweise noch nicht genau erforscht, und die klinische Wirksamkeit noch nicht bewiesen. Melphalan und ander Zytostatika hingegen werden seit den 1960er Jahren zur Behandlung des MM angewandt. Ziel dieses Projektes ist es, die Verwendung von Imiquimod im murinen Xenotransplantations-Modell hinsichtlich der Dosierung und der Art der Applikation für eine mögliche klinische Anwendung zu optimieren. Weiters soll die Kombination von Imiquimod mit Zytostatika in Zellkultur sorgfältig evaluiert und dann im Mausmodell getestet werden. Begleitend dazu, soll der molekulare Hintergrund für die unerwartete Apoptoseinduktion durch Imquimod untersucht werden. Dies ist einerseits von großem wissenschaftlichen Interesse, andererseits würde aber auch eine Identifkation des für das ungewöhnliche Verhalten der Zellen veranwortlichen Faktors ein Ziel für weitere Forschungsarbeiten und Patente darstellen. Durch diese Arbeiten wäre auch eine Strategie zur Weiterentwicklung des hier vorgestellten Behandlungskonzeptes gegeben. Das Projekt soll am Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck durchgeführt werden und als so genanntes "non-K-Projekt" mit dem k1 Zentrum für personalisierte Krebsmedizin, ONCOTYROL, assoziiert sein; eine kompetente translationale Allianz aus Grundlagen- und klinischer Forschung.

Das Multiple Myelom (MM) ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks, im speziellen der Antikörper produzierenden Plasmazellen (B-Zellen) des Immunsystems. Die Folgen der Erkrankung sind die Zerstörung der Knochenstruktur und zahlreicher Organe (speziell der Nieren) sowie Störungen der Blutzirkulation, die auch zu neurologischen Ausfällen führen. Derzeitige Therapien können zwar die Lebenserwartung verlängern, eine Heilung wird allerdings nur in den seltensten Fällen erreicht. Daher besteht ein enormer Bedarf an neuen Therapien, die das Ziel erreichen, die Krankheit vollständig zu eliminieren. Bevor neue Therapieformen beim Menschen zum Einsatz kommen dürfen, müssen sie in Modellen ihre Wirkung und ihre Verträglichkeit beweisen. Hierbei kommen zuerst Zellkulturmodelle zum Einsatz, bei denen Zellen, die von einem menschlichen Tumor gewonnen wurden, in Nährmedien kultiviert werden. Daran anschließend müssen neue Therapien auch in Tiermodellen der Krankheit ihre Eignung beweisen und vor allem zeigen, dass sie bei der Dosis, bei der sie wirken, nicht giftig sind. Im Rahmen eines vorherigen Projekts hatten wir entdeckt, dass eine bis dahin noch nicht in der MM-Therapie eingesetzte Substanzgruppe, die Imidazochinoline, eine starke Zelltod- induzierende Wirkung in einem Zellkulturmodell des MM hatten. Außerdem hatten wir gezeigt, dass Imiquimod in Kombination mit der etablierten MM-Therapie Melphalan eine noch stärker abtötende Wirkung auf MM Zellen in Zellkultur hatte. Die Wirksamkeit eines dieser Imidazochinoline (Imiquimod) konnte auch in einem MM-Mausmodell bestätigt werden. In diesem Projekt konnten wir die Entwicklung von Imidazochinolinen als neue MM-Therapie vorantreiben: Eine optimierte Dosierung für ein weiteres dieser Imidazochinoline (Gardiquimod), bei der die Substanz wirksam, aber nicht giftig war, wurde in einem MM-Mausmodell erreicht. Die Kombination von Gardiquimod mit Melphalan zeigte in diesem MM-Mausmodell eine additive Wirkung.Ein möglicher neuer Wirkmechanismus für die Imidazochinoline wurde identifiziert und damit ein weiterer Grundstein für die Anwendung dieser Substanzgruppe als MM-Therapie gelegt.