Valerensäure-auf dem Weg zu einem ZNS-wirksamen Pharmakon

Valerensäure (VA, ein Inhaltstoff des Baldrianrhizoms), wurde unlängst als hochselektiver Modulator von GABA Typ A (GABAA ) Rezeptoren identifiziert. Die Antragsteller konnten in Experimenten an heterolog exprimierten Rezeptoren zeigen, dass VA vorrangig solche GABA A Rezeptoren moduliert, welche ß 2 - oder ß 3 - Untereinheiten enthalten. Substitution der ß 2/3-Untereinheiten durch ß 1 -Untereinheiten reduzierte die Modulation der GABA- induzierten Chloridströme (IGABA) ebenso wie das Einführen einer Punktmutation (ß 2 N265S) in die ß 2 - Untereinheit (Khom et al. 2007). Diese ß 2/3-Spezifität von VA weist (in Analogie zur Wirkung von Loreclezol) auf mögliche antiepileptische Wirkungen von VA (und ihrer Derivate) hin. In vivo Untersuchungen von Benke et al. 2009 zeigten zudem eine anxiolytische Wirkung von VA im "elevated plus maze" und "light/dark choice" Test. Bei Mäusen mit einer mutierten ß 3 -Untereinheit (N265M) konnte keine anxiolytische Wirkung mehr nachgewiesen werden. Diese Befunde weisen darauf hin, dass VA und ihre Derivate interessante Wirkstoffe für die Entwicklung von Arzneistoffen seien können. Die Antragsteller haben unlängst eine erste de novo Synthese von VA beschrieben (Ramharter and Mulzer, 2009). Um diese Ergebnisse der Grundlagenforschung (die Synthese und Charakterisierung der VA und Derivaten als potentielle neuartige ZNS aktive Wirkstoffe, ggf. als Anxiolytika oder Antiepileptika) nutzbar zu machen, hat die Universität Wien die Schutzrechte für die Synthese der VA beantragt (patent pending). Bei der von Mulzer und Ramharter (2009) beschrieben Synthese werden teure Reagentien verwendet, sie weist zudem zu vieler Reaktionsschritte auf und erbringt zu geringe Ausbeuten. Für eine umfassendere in vivo Charakterisierung der VA (und Derivate) werden größere Sunstanzmengen benötigt. Ziel des Projektes ist es deshalb, die VA Synthese hinsichtlich der Reaktionsschritte, Komplexität, Skalierbarkeit der einzelnen Syntheseschritte als auch hinsichtlich des Preises der Ausgangsmaterialien, Reagentien und Katalysatoren zu optimieren. Die beabsichtigten in vitro und in vivo Untersuchungen werden eine genauere pharmakologische Charakterisierung der dieser Wirkstoffe ermöglichen. Die geplanten interdisziplinären Forschungsarbeiten werden somit eine mögliche Verwertung der Resultate der bisherigen Grundlagenforschung fördern.

?-Aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste Inhibitionsneurotransmitter im Säugergehirn. GABA findet sich in 20-50% der Gehirnrindensynapsen. Eine Störung des GABA-energen Systems ist mit einer Vielzahl von Nervenleiden verbunden, so z.B. Schlaflosigkeit, Angstzustände, Panikattacken und Stimmungsschwankungen, Alkoholismus und Epilepsie. Ein vielversprechendes biologisches Zielobjekt sind GABAA-Kanäle, die durch zahlreiche kleine Moleküle wie Benzodiazepine, Barbiturate und verschiedene Naturstoffe beeinflusst werden. So ist gezeigt worden, dass Valerensäure (VA) selektiv GABAA Rezeptorenuntertypen steuert. Auf diesem Hintergrund war das Ziel des Projektes die Totalsynthese von VA sowie geeigneter Derivate. Aus diesen sollten mit Hilfe von biologischer Tests Leitstrukturen für spätere Arzneimittelentwicklung identifiziert werden. In einer 3.5jährigen Kooperation zwischen dem Department für Pharmakologie der Universität Wien (S Hering) und dem Institut für Organische Chemie der Universität Wien (J. Mulzer) wurden durch die Gruppe Mulzer VA sowie mehr als 40 VA--Derivate synthetisiert und durch die Gruppe Hering elektrophysiologischen Zelltests und schließlich Mausexperimenten unterworfen. Am Ende des Projektes waren einige vielversprechende Arzneimittelkandidaten identifiziert, die klare Vorteile gegenüber den Naturstoffen aufweisen.