Iterative Programmierung von Blutzellen (ML2Cell)

Unser Körper besteht aus einer Vielzahl von Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften, Formen und Funktionen. Wie sich diese unterschiedlichen Zelltypen aus einer einzigen Gründerzelle (einer Zygote) entwickeln (oder differenzieren), ist Gegenstand la ufender entwicklungs- und molekularbiologischer Forschung. Die regenerative Medizin zielt darauf ab, die Differenzierung von Stammzellen aktiv zu lenken, um geschädigtes Gewebe zu ersetzen, beispielsweise um Haut für Brandopfer oder Blutplättchen für Patie nten unter Chemotherapie zu erzeugen. Darüber hinaus kann es wünschenswert sein, die Identität von bereits differenzierten Zellen zu ändern, beispielsweise um Krebszellen in weniger bösartige Zellen umzuprogrammieren. Es ist jedoch eine Herausforderung, die richtigen Cocktails und Molekülsequenzen zu finden, um ein bestimmtes Differenzierungsergebnis zu erzielen. Es gibt Millionen von möglichen Kombinationen und oft kann der Erfolg des Differenzierungsprotokolls erst am Ende des Prozesses vollständig bewertet werden. Um es zu ermöglichen, Protokolle noch während laufender Differenzierungsexperimente in Echtzeit zu anzupassen, haben wir einen kombinierten experimentellen/rechnerischen Ansatz (genannt ML2Cell) entwickelt, welcher algorithmische Prinzipien aus dem maschinellen Lernen (ML) entlehnt und sie direkt in das Design biologischer Experimente integriert. Das Hauptproblem, das es in diesem Prototypprojekt zu lösen gilt, wird die Implementierung einer Evaluationsmethode sein, welche die Entscheidungsfindung im laufenden Betrieb zwischen verschiedenen Schritten des Protokolls (d. h. höchstens 24 Stunden) informieren kann. Zu diesem Zweck werden wir schnelle Genomik-Assays mit hyperparallelisierter Bioinformatik- Analyse kombinieren. Wir werden ML2Cell testen, indem wir zwei Blutzelltypen aus undifferenzierten Blutvorläufern (hämatopoetischen Stammzellen) generieren: rote Blutkörperchen und B-Zellen. Dies sind zwei hochrelevante Proof-of-Principle-Beispiele, und es besteht ein dringender Bedarf an Methoden zum Ersatz vieler anderer Gewebearten (neben Blut insbesondere für Haut, Knorpel und Knochen, aber auch für innere Organe, z. B. Leber). Bei Erfolg können zukünftige Anwendungen unseres Ansatzes auch die Personalisierung von Immuntherapien umfassen. Auf einer abstrakteren Ebene dient ML2Cell als Proof-of-Concept für die Implementierung von Methoden aus der Informatik in biologischen Experimenten. In gewisser Weise kehrt dies einen langjährigen Trend um, bei dem sich informatische Algorithmen von Biologie ode r Physik inspirieren lassen (leicht sichtbar in den Namen populärer Algorithmen, z.B. genetische Algorithmen, neurale Netzwerke, etc.). Wir stellen uns vor, dass andere Konzepte und Ansätze aus der Informatik im experimentellen Studiendesign Verwendung finden können, beispielsweise zwecks optimaler Suche und Sortierung.

Iterative Programmierung von Blutzellen (ML2Cell) Unser Körper besteht aus einer Vielzahl von Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften, Formen und Funktionen. Wie sich diese unterschiedlichen Zelltypen aus einer einzigen Gründerzelle (einer "Zygote") entwickeln (oder "differenzieren"), ist Gegenstand laufender entwicklungs- und molekularbiologischer Forschung. Die regenerative Medizin zielt darauf ab, die Differenzierung von Stammzellen aktiv zu lenken, um geschädigtes Gewebe zu ersetzen, beispielsweise um Haut für Brandopfer oder Blutplättchen für Patienten unter Chemotherapie zu erzeugen. Darüber hinaus kann es wünschenswert sein, die Identität von bereits differenzierten Zellen zu ändern, beispielsweise um Krebszellen in weniger bösartige Zellen umzuprogrammieren. Es ist jedoch eine Herausforderung, die richtigen Cocktails und Molekülsequenzen zu finden, um ein bestimmtes Differenzierungsergebnis zu erzielen. Es gibt Millionen von möglichen Kombinationen und oft kann der "Erfolg" des Differenzierungsprotokolls erst am Ende des Prozesses vollständig bewertet werden. Um bessere Labor-Protokolle zu entwickeln, haben wir einen neuen Ansatz (genannt ML2Cell) entwickelt, welcher algorithmische Prinzipien aus dem maschinellen Lernen (ML) entlehnt und sie direkt in das Design biologischer Experimente integriert. Zu diesem Zweck kombinieren wir schnelle Genomik-Assays mit bioinformatischen-Analysen um die molekularen Änderungen der Zellen während der Differenzierung zu untersuchen. Wir haben ML2Cell getestet, indem wir rote Blutkörperchen aus Blutstammzellen erzeugten. Es besteht ein dringender Bedarf an Blutzellen für Transplantationen in der Unfallmedizin oder anderen medizinischen Fachbereichen. Indem wir viele Kombinationen von Reagenzien, die zur Herstellung von roten Blutkörperchen verwendet werden, verglichen, konnten wir die besten Cocktails bestimmen. Jedoch konnte selbst der beste Ansatz nicht alle molekularen Eigenschaften der Zielzellen herstellen. Da wir diese Unterschiede nun identifiziert hatten, konnten wir neue Reagenzien vorhersagen, die gezielt auf diese Merkmale abzielen, um die verbleibenden Hindernisse in der Differenzierung zu beseitigen. Unsere Erkenntnisse ebnen den Weg für verbesserte Differenzierungsprotokolle. In Zukunft könnte derselbe Ansatz für viele andere Gewebetypen verwendet werden, zum Beispiel für Haut, Knorpel und Knochen. Auf einer abstrakteren Ebene dient ML2Cell als Proof-of-Concept für die Implementierung von Methoden aus der Informatik in biologischen Experimenten. In gewisser Weise kehrt dies einen langjährigen Trend um, bei dem sich informatische Algorithmen von Biologie oder Physik inspirieren lassen (leicht sichtbar in den Namen populärer Algorithmen, z.B. "genetische Algorithmen", "neurale Netzwerke", etc.). Wir stellen uns vor, dass andere Konzepte und Ansätze aus der Informatik im experimentellen Studiendesign Verwendung finden können, beispielsweise zwecks optimaler Suche und Sortierung.