Zusammenspiel von Ikaros und Aiolos in der B Zellreifung

Netzwerke von Transkriptionsfaktoren regulieren B Lymphopoese, welche den Körper mit einem diversen Antikörperrepertoir ausstattet, das ihn vor der Invasion durch Pathogene schützt. Die Entwicklung von Antikörper-produzierenden Zellen beinhaltet risikoreiche Schritte, welche zur Produktion von autoreaktiven Antikörpern und zur malignen Transformation von verschiedenen B- Zellstadien führen kann. Ikaros und Aiolos, welche zwei verwandte Zinkfingerproteine aus der gleichen Transkriptionsfaktorfamilie sind, spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung von B-Zellproliferation und -differenzierung. Funktionsverlust und Expressionsderegulierung haben beide Faktoren in den Zusammenhang mit der Entstehung von Leukämie und Lymphomas gebracht. Besonders Ikaros ist bekannt als ein wichtiger Tumorsuppressor, der bei der Entstehung von akuter lymphatischer Leukämie im Menschen involviert ist. Aufgrund der hohen Übereinstimmung der Proteine wird vermutet dass Ikaros und Aiolos gleiche Funktionen inne haben. Allgemein wird vorausgesetzt, dass für das Fehlen eines Mitglieds andere Familiemitglieder kompensieren können, was dazu führte, dass die Funktion der Koexpression lediglich als Dosissteigerung betrachtet wird. Jedoch neuere Studien widersprechen dieser Ansicht und schlagen eher verschiedenartige Rollen von Ikaros und Aiolos in den gleichen Prozessen vor. Zusätzlich lassen meine vorläufigen Daten nicht nur nicht-redundante sondern auch gegensätzliche Funktionen beider Faktoren in der B-Zellentwicklung erahnen. Hier schlage ich eine Vergleichsstudie der biologischen Rollen von Ikaros und Aiolos während der späten B-Zellentwicklung vor. Um Einblicke in die Rolle der beiden Faktoren zu bekommen, werden wir B-Zellen, die Ikaros-, Aiolos- oder doppeldefizient sind, in ihrer Funktionalität untersuchen und vergleichen. Transkriptionsfaktoren regulieren die Expression von Genen, indem sie die an DNS binden. Um eine synergistische oder antagonistische Aktivität von Ikaros und Aiolos zu evaluieren, werden wir die Expressionsprofile von Ikaros-, Aiolos- und doppeldefizienten B-Zellen genomweit vergleichen. Zuletzt wird die Verteilung von Ikaros und Aiolos, sowie die gegenseitige Beeinflussung bei der Bindung von DNS untersucht. Ich vermute, dass die Affinität zur DNS sowie die Effektorfunktion von Ikaros und Aiolos unabhängig und zellspezifisch reguliert werden, wodurch die Expression beider Transkriptionsfaktoren eine differenziellen Feinabstimmung der Genexpression erlauben kann. Meine Studie wird fundamental neue Prinzipien entdecken, die der Regulierung der Genexpression durch Transkriptionsfaktorfamilien unterliegen. Des Weiteren wird die Aufklärung der biologischen Rollen von Ikaros und Aiolos uns helfen zu verstehen, wie diese Faktoren die B-Zellreifung regulieren und gleichzeitig die Entstehung von Krankheiten verhindern. 1