Untersuchung der Mechanismen der APC/C Aktivierung mittels Phosphorylierung

Eukaryontische Zellen geben ihr Genom an ihre Tochterzellen weiter, indem sie zunächst ihre DNA verdoppeln, was zur Bildung identischer DNA-Moleküle führt. Diese sogenannten Schwester- Chromatiden werden miteinander verbunden. In der Mitose, werden diese Chromosomen mit den beidenPolen desSpindelapparates verknüpft und anschließendinihre beiden Schwesterchromatiden getrennt. Diese werden dann durch den Spindelapparat zu den Polen der sich teilenden Mutterzelle transportiert, so dass sich zwei Tochterzellen mit identischen Chromosomen-Sätzen bilden können. Fehler bei diesem Vorgang können zur Bildung von Tochterzellen mit abnormalen Chromosomen-Sätzen führen, ein Zustand, der zur Entstehung von menschlichen Erkrankungen wie Krebs führen kann. Die Trennung der Chromosomen in die beiden Schwester-Chromatiden wird von einem großen Proteinkomplex eingeleitete, der als anaphase promoting complex/cyclosome (APC/C) bezeichnet wird. Damit der APC/C die Trennung der Schwesterchromatiden einleiten kann, muss er zum richtigen Zeitpunkt in der Mitose aktiviert werden. Von früheren Arbeiten ist bekannt, dass die Aktivierung es APC/C in der Mitose von der chemischen Modifikation von APC/C-Untereinheiten durchdie Anheftungvon Phosphat-Resten (Phosphorylierung) abhängt.Wie dieser Modifikationen den APC/C aktivieren, ist allerdings nicht bekannt. Ziel dieser Untersuchung ist es, durch massenspektrometrische, biochemische und elektronenmikroskopische Methoden den molekularen Mechanismus aufzuklären, durch den Phosphorylierung den APC/C aktiviert. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden zu einem besseren Verständnis der Chromosomen-Verteilung führen und können möglicherweise ebenfalls Einblicke in die Ursachen menschlicher Erkrankungen ermöglichen, die durch Fehler bei diesem Vorgang entstehen.

Molekularen Maschinen bei der Arbeit zusehen Wien, Göttingen, Memphis - Alle Lebensformen der Erde pflanzen sich durch Teilung fort. Wenn sich Zellen teilen, müssen sie sicherstellen, dass ihre Nachkommen alle lebenswichtigen Inhalte erben. Am wichtigsten ist die korrekte Aufteilung und Weitergabe der genetischen Information, der DNA. Wenn bei diesem Schritt Fehler passieren und zu viele oder zu wenige Chromosomen in der Tochterzelle landen, bedeutet das oft den Tod dieser Zelle. Im schlimmeren Fall können Chromosomen-Abweichungen zur Entstehung von Krebs beitragen oder zu Fehlbildungen wie beim Down-Syndrom führen. Die korrekte Aufteilung der Chromosomen ist ein wichtiger Schritt im Ablauf der Zellteilung und wird durch große, komplex aufgebaute Moleküle ausgeführt. Eine dieser "molekularen Maschinen" wurde nun von einem internationalen Forscherteam in Österreich, Deutschland und den USA mit neuen Methoden untersucht und detailliert beschrieben. Die Ergebnisse füllten insgesamt vier Publikationen, deren letzte nun im Journal Molecular Cell erscheint. Molekülkomplex schaltet sich selbst an Neben den Forschern in Wien und Göttingen war auch Brenda Schulman vom St. Jude Children's Research Hospital in Memphis an der Kooperation beteiligt. Mit Hilfe der neuen Techniken konnte das Team einen Komplex mit der Bezeichnung APC/C aufklären. "APC/C ist wichtig, weil es die Aufteilung der Chromosomen bei der Zellteilung einleitet", erläutert Jan-Michael Peters. "Und zwar erst, wenn alle anderen notwendigen Schritte abgeschlossen sind. Wäre das nicht so, würden laufend Zellen mit falschen Chromosomenzahlen entstehen - mit katastrophalen Folgen. Wir wussten aber bisher nicht, wie der APC/C-Komplex zum richtigen Zeitpunkt aktiviert wird." Durch die Zusammenarbeit der drei Forschergruppen war es möglich, die APC/C-Maschine vor und nach der Aktivierung sichtbar zu machen. "Interessanterweise fanden wir, dass APC/C sich selbst anschalten kann - etwa so, wie ein Hybridauto selbstständig vom elektrischen in den Benzinantrieb schaltet und umgekehrt", kommentiert Brenda Schulman die Ergebnisse. "In Zukunft werden wir molekulare Prozesse in einer Detailtreue darstellen und verstehen können, wie wir es uns bisher nur erträumt haben", ergänzt Holger Stark. Längerfristig, so hoffen die beteiligten Wissenschaftler, wird ihre Arbeit dazu beitragen, fehlerhafte Chromosomenverteilungen und die daraus resultierenden Erkrankungen besser zu verstehen und womöglich zu verhindern.