Der Einfluss von T Zellen in der Chronisch Lymphatischen Leukämie

Faktoren die zur Entstehung von B Zell Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) beitragen sind noch wenig untersucht. Unsere neuesten Ergebnisse weisen darauf hin, dass für die Pathogenese dieser Krankheit ein Signal über den B Zell Rezeptor der malignen B Zelle notwendig ist, und auch ein entscheidender Einfluss von T Zellen besteht. In präliminären Experimenten konnten wir eine Korrelation zwischen dem Fortschreiten dieser Krankheit und dem Auftreten von monoklonalen T Zell Populationen zeigen. Erstaunlich ist auch eine Übereinstimmung in der Verwendung von B Zell Rezeptor und T Zell Rezeptor Genen in CLL Patienten die auf eine B/T Zell Interaktion hinweist. In diesem Projekt werden wir das Zusammenspiel von T und malignen CLL B Zellen näher untersuchen. Insbesondere werden wir Tumor-spezifische T Zellen identifizieren und auf ihre Tumor unterstützende Wirkung hin untersuchen. Dafür werden wir tumorspezifischen T Zellen durchflusszytometrisch charackterisieren und mittels deep-sequencing ein genaues Genexpressionsprofil erstellen. Zusätzlich wird mit Hilfe von verschiedenen Mausmodellen die Rolle der Tumor spezifischen monoklonalen T Zellen und deren Beitrag zur Krankheitsentwicklung analysiert. Diese Untersuchungen werden unser Wissen über Lymphomkrankheiten maßgebend erweitern und uns neue Einsichten in die T Zell Differenzierung und den verschiedenen T Zell Subsets liefern. Durch die Analyse der tumorspezifischen T Zellen und deren Funktion in Hinblick auf Tumorerkrankungen können wir T Zellen als neues klinisches Target zur Behandlung von CLL vorstellen.

Bei der Chronisch Lymphatische Leukämie (kurz CLL) kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung funktionsuntüchtiger B Zellen. Genetische Mutationen in der kranken B Zelle sowie das Zusammenspiel verschiedener Immunzellen wie T Zellen mit der Tumorzelle sind für den Krankheitsverlauf und die Therapie entscheidend. In diesem Projekt haben wir dieses Zusammenspiel zwischen T Zellen und Tumor B Zellen genauer untersucht. Dabei haben wir uns unter anderem auf das CD1d Molekül konzentriert welches Tumor B Zellen an der Oberfläche tragen und Lipide und lipophile Peptide (welche von Tumor Antigenen stammen können) binden kann. Sollte an diesem CD1d Molekül ein fremdes und/oder pathogenes Molekül gebunden haben, erkennen Natürliche Killer T Zellen (NKT Zelle) dieses Molekül und werden dadurch aktiviert. Diese aktivierte NKT Zelle aktiviert dann weitere Immunzellen was letztendlich zur Zerstörung dieser kranken B Zelle führt und verhindert somit die Ausbreitung dieser Zelle. Wir haben nun gesehen, dass die CLL B Zellen vieler Patienten dieses CD1d Molekül nicht mehr an der Oberfläche tragen und somit für NKT Zellen unsichtbar werden. Das heißt die Tumor Zelle wird nicht mehr als kranke Zelle erkannt und somit auch nicht eliminiert und breitet sich weiter aus. Zusätzlich haben wir gefunden, dass sich auch andere T Zell-Untergruppen mit bestimmten T Zell Rezeptoren durch das Tumorwachstum vermehren und Moleküle (z.B. PD-1) tragen die es verhindern aktiv die Tumor Zellen zu bekämpfen. Dieses neue Wissen über T Zellen in CLL Patienten kann helfen das Immunsystem des Patienten wieder funktionstüchtig zu machen und dabei die körpereigenen T Zellen umzuprogrammieren um die Tumor B Zellen zu bekämpfen.