Neue metall-basierte Cdk Inhibitoren zur Antitumor-Therapie

Ein wesentliches Merkmal aller Krebserkrankungen ist die programmwidrige Zellvermehrung. In der Chemotherapie zur Krebsbekämpfung werden deshalb Substanzen eingesetzt, die den gestörten Zyklus der Zellteilung beeinflussen, indem sie die unkontrollierte und ungewollte Zellteilung verhindern. Es ist allgemein bekannt, dass die Unterdrückung der DNS-Replikation als eine der wichtigsten Strategien zur Induzierung der Apoptose, des geregelten Zelltods, in Tumorzellen gilt. Aus diesem Grund ist das wichtigste Angriffsziel von Chemotherapeutika um das Zellwachstum, die DNS-Replikation und den mitotischen Transfer von Genomen zu neuen Tochterzellen zu unterdrücken, die DNS selbst, oder der entsprechende Regulationsmechanismus: Die die Cyclin-abhängigen Kineasen (Cdks), die für die Replikation der DNS zuständig sind. Unter den verschiedenen Chemotherapeutika zur Krebsbekämpfung haben die Platinverbindungen eine besonderen Stellenwert, da sie gezielt an die DNS binden, wobei das Platinion direkt an die nukleophilen Stickstoffatome der Nukleobasen koordiniert. Diese Bindung zwischen der Platinverbindung und der DNS hat einen negativen Einfluss auf die Eigenschaft der DNS als Templat zur Replikation und Transkription zu dienen, und erfüllt damit die gewünschten Vorrausetzung zur Tumortherapie. Wegen des komplizierten Mechanismus zur Regelung der Cdk-Aktivität, gibt es mehrere therapeutische Möglichkeiten diese zu beeinflussen. Die auf diesem Gebiet dominierende organische Chemie kennt eine ständig wachsende Anzahl von Cdk-Inhibitoren verschiedener Substanzklassen. Diese Vielfalt kann aber durch Metallkomplexe gesteigert werden, die durch ein weites Spektrum an Koordinationsmöglichkeiten, gezielter Geometrie und Redox-Aktivität neue Reaktionsmechanismen ermöglichen, die rein organischen Verbindungen vorenthalten bleiben. Die beobachteten Synergien von einigen Cdk-Inhibitoren mit dem Platinkomplex Cisplatin während ihrer Anwendung in kombinierten Chemotherapien lässt auf eine verstärkte Antitumorwirkung und Cdk-Inhibitation nach der Komplexierung wirksamer Liganden hoffen. Deshalb sollen die Effekte der synthetisierten Komplexe mit den biologischen Eigenschaften der Freien Liganden verglichen werden. Es ist die Kombination von antitumoraktivien Platinmetallen (Pt, Ru und Os) und bekannter Cdk-Inhibitoren (L = 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)- 5-Heteroaryl-Pyrazolo 3,4-b Pyridine, 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-4-[2-(Heteroaryl)-Vinyl]-Pyrazole und 3-(1H- Imidazol-2-yl)-4-[2-(Heteroaryl)-Vinyl]-Pyrazole) geplant, und ihre Komplexe [MCl2 L], [MCl( 6 -p- cymene)L]Cl, [MCl2 L2 ], [ML 3 ]Cl 2 , [MCl2 (DMSO)2 L] sollen als mögliche Antitumorwirkstoffe untersucht werden. Ausserdem soll die Rolle des Zentralatoms und der Liganden in Bezug auf die Zytotoxizität der neuen Komplexe untersucht werden, und ob die Komplexe im Vergleich zu den freien Liganden eine höhere Zytotoxizität und bessere Bioverfügbarkeit aufweisen.