Zecken-übertragene Flaviviren und Typ 1 Interferone

Zur Gruppe der Flaviviren zählen einige der weltweit wichtigsten durch Arthropoden (Zecken oder Stechmücken) übertragenen Krankheitserreger des Menschen. Das bekannteste durch Zecken übertragene Flavivirus ist das Frühsommer-Meninoenzephalitits (FSME) Virus (engl. tick borne encephalitis virus). Dieses Virus kommt in weiten Teilen Europas und Asiens vor und verursacht innerhalb seiner Endemiegebiete tausende Fälle schwerer neurologischer Erkrankungen pro Jahr. Die molekularen Grundlagen der Pathogenität von Flaviviren wird intensiv erforscht, aber noch immer sind viele der Mechanismen, die typische Krankheitssymptome auslösen, weitgehend unklar. In den vergangenen Jahren erregte die Rolle von Typ I Interferonen (IFNa/ß) bei Infektionen mit Flaviviren zunehmend wissenschaftliches Interesse. Dennoch ist nur wenig über die Mechanismen, die als eine der ersten Abwehrreaktionen des Wirts zur Aktivierung der IFNa/ß Genexpression führen, und über die Signalwege, die letztlich in der Aktivierung des IFNa/ß Promoters münden, bekannt. Außerdem beschäftigen sich fast alle diesbezüglichen Studien mit Stechmücken-übertragenen Flaviviren, während es für Zecken-übertragene Flaviviren bisher kaum Daten gibt. Wir wollen nun die Rolle von IFNa/ß während der Infektion mit FSME Virus analysieren. Die Untersuchung von Mechanismen, die zur Aktivierung von IFNa/ß führen ist eine Grundvoraussetzung für ein besseres Verständnis der Pathogenität. Die Kombination der Expertise in der FSME-Forschung (Prof.Mandl), Interferonen (Prof. Decker) und genetischen in vivo Modellen (Prof. Müller und Prof. Rülicke) liefert ideale Vorraussetzungen und die optimale Infrastruktur um erstmalig die folgenden zwei wesentlichen Fragestellungen zu behandeln: Erstens, sollen jene molekularen Vorgänge, die zur Produktion von IFNa/ß während der Infektion mit FSME führen, sowie der Effekt der Interferonantwort des Wirtes auf die virale Replikation untersucht werden. Dies wird sowohl in Zellkulturen als auch in vivo, nämlich in Mäusen, denen wichtige Komponenten des Interferonsystems fehlen, erforscht werden. Insbesondere wird die Rolle von IFNa/ß und der Transkriptionsfaktoren IRF3 (Interferon regulatory factor 3) und IRF7, die zur Aktivierung von IFNa/ß benötigt werden, untersucht werden. Zweitens, soll die spezifische Bedeutung einzelner Komponenten des viralen Vermehrungszyklus bei der Aktivierung von Signalkaskaden der Wirtszelle untersucht werden. Dazu werden Zellen mit einer Reihe von Virusmutanten und subviraler Komponenten inokuliert werden. Die Verfügbarkeit zahlreicher solcher Reagenzien, die im Laufe von Jahrzehnten am Institut für Virologie etabliert und charakterisiert wurden, erlaubt es, einzelne Schritte der Virusvermehrung (Bindung an die Zelloberfläche, Eintritt in die Zelle, Replikation des Genoms, Zusammenbau und Freisetzung neuer Partikel) getrennt zu untersuchen. Dieses Projektes wird einen detaillierten Einblick in wesentliche Mechanismen der frühen, angeborenen Immunantwort bei Infektionen mit Zecken-übertragenen Flaviviren liefern, ein Wissen, das den Schlüssel zum Verständnis der Pathogenität dieser Kranheitserreger darstellt.