Essentielle Funktionen von MEK-1 in Zellen und Mäusen

Das vorgeschlagene Projekt strebt die Bestimmung der wesentlichen Funktionen des MEK-1 proteins an. MEK-1 spielt eine zentrale Rolle bei der Weiterleitung von Signalen von der Zelloberfläche ins Zellinnere. MEK-1 wurde mit einer Vielzahl an biologischen Prozessen wie Zellteilung, -differenzierung und -tod in Zusammenhang gebracht. Mutationen, die die Aktivität von MEK (und seines unmittelbaren Targets ERK) verändern, spielen eine Rolle bei der Entstehung schwerer Krankheiten, die große Teile der Bevölkerung betreffen. Der MEK/ERK Signalweg ist in mehr als 30% häufiger Krebsarten dereguliert (Lungen-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Nieren- und Darmkrebs). MEK-1 gilt daher als attraktives therapeutisches Ziel, und große Anstrengungen werden unternommen, spezifische MEK Inhibitoren zu entwickeln und zu testen. Vor kurzem wurde ein oral verabreichbarer MEK Inhibitor präsentiert, der das Wachstum von Tumoren im Darm bei Mäusen effizient blockiert. Die physiologische Rolle von MEK-1 innerhalb eines ganzen Organismus ist jedoch immer noch unklar. Um physiologische Funktionen von MEK-1 zu identifizieren und Einsicht in die diesem Protein zugeordnete zentrale Rolle bei der Weiterleitung von Wachstums- und Überlebenssignalen zu gewinnen, werden wir Mäuse, die kein MEK-1 haben, analysieren. Wir haben kürzlich MEK-1 knock out Mäuse erzeugt, bei denen das Gen, das für MEK-1 codiert, entfernt worden ist. Aufgrund der essentiellen Funktionen von MEK-1 überleben diese MEK-1 defizienten Embryonen nicht bis zu ihrer Geburt sondern sterben noch im Uterus. Wir werden die Ursache ihres Todes untersuchen und Zelllinien aus den Embryonen herstellen, deren Verhalten in Bezug auf Wachstum, Zelltod und Krebsentstehung wir testen werden. Um die embryonale Lethalität zu umgehen, werden wir außerdem Mauslinien schaffen, in denen MEK-1 entweder nach Bedarf (zu betimmten Zeitpunkten in der Entwicklung) oder in bestimmten Organen (Gehirn, Haut) ausgeknockt werden kann. Die Analyse dieser Mäuse sollte uns dabei helfen, die Funktionen von MEK-1 im Kontext eines gesamten Organismus zu verstehen. Mäuse ohne MEK-1 im Gehirn zum Beispiel werden zur Untersuchung der Rolle von MEK-1 in Ischämie verwendet werden, und Mäuse ohne MEK-1 in der Epidermis werden als Tumormodelle für Hautkrebs herangezogen werden. Mit Hilfe dieser Mauslinien hoffen wir, Einblick in die Funktion von MEK-1 in der Weiterleitung von Wachstums- und Überlebenssignalen und in der Entstehung von schweren Krankheiten wie Krebs gewinnen zu können.