Chimäre IgE/IgG1 Antigenrezeptor-Mäuse

Jährlich nimmt die Häufigkeit von allergischen Erkrankungen zu. Die Erforschung der molekularen Ursache die hinter dieser Erkrankung steht, war jedoch bisher mit klassischen medizinischen Techniken und Untersuchungsmethoden nicht möglich. Erst die moderne Molekularbiologie konnte Antworten auf diese Fragen geben. Normalerweise kann unser Immunsystem die Gefahren richtig einschätzen und zwischen harmlosen und schädlichen Substanzen unterscheiden. Wenn der Erkennungsdienst jedoch versagt, kann eine harmlose Substanz fälschlich für eine gefährliche gehalten werden, wirkt dann wie ein Antigen und ruft die Immunzellen auf den Plan. Genau das geschieht zum Beispiel bei einem Menschen, der mit einem normalerweise unschädlichen Material, z.B. Pollen einer Pflanze, in Berührung kommt. Die klassische allergische Reaktion bildet sich bereits innerhalb von Sekunden oder Minuten nach dem Zusammentreffen mit einem Antigen und wird charakteristischerweise durch Antikörper vermittelt, die von einer bestimmten Klasse von weißen Blutkörperchen synthetisiert werden. Eine entscheidende Rolle bei der Soforttyp-Reaktion spielt die Immunglobulinklasse IgE. Bei den meisten Menschen scheint IgE nur eine untergeordnete Funktion zu spielen. Bei einem Allergiker ist die Situation anders. Hier lösen die IgE-Moleküle allergische Reaktionen aus. Therapieansätze beschränkten sich in der Vergangenheit im Prinzip auf die Bekämpfung von Symptomen. Um wirklich grundsätzliche Therapien ermöglichen zu können, muß die Grundlagenforschung noch viele Fragen bezüglich der Regulation der IgE-Expression klären. IgE kann in das Blut sekretiert, oder als Membranform an der Oberfläche von speziellen weißen Blutkörperchen (B-Lymphozyten) exprimiert werden. In der "Membranform" ist IgE, für die Entstehung von immunologischem Gedächtnis und Differenzierung von IgE produzierenden Zellen verantwortlich. In der "löslichen" Form erfüllen die Antikörper alle Funktionen der Immunantwort: vom Aufspüren von Antigen bis zur Vernichtung. Die Regulation der Produktion von IgE ist sehr komplex. Eine Vielzahl von Regulatoren üben positive als auch negative Effekte auf die Synthese von IgE aus. Neue Versuche unserer Arbeitsgruppe zeigen jedoch, daß nicht nur Regulatormoleküle sondern auch die eigene IgE-Membranform eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Quantität wie auch Qualität des gebildeten IgE spielt. Der IgE-Antigenrezeptor selbst steuert somit eine Signaltransduktionskaskade, die letztendlich IgE in einer Menge produziert, die für die Auslösung von allergischen Erkrankungen verantwortlich ist. Das Ziel dieses Projektantrages ist die Konstruktion von 3 verschieden "knock-in"-Mäusen, die chimäre IgE/IgG1 Antigerezeptoren tragen. Wir erwarten bei diesen Mäusen Unterschiede im Polyadenylierungsmuster der Membrantranskripte, was sich schließlich in der Expression von Serum IgE widerspiegeln sollte. Im Unterschied zu mIgG1 Zellen sind mIgE tragende B-Zellen sehr schwer zu detektieren. Wenn zusätzlich zur erwarteten Überproduktion von mIgE-Transkript auch noch Klassen spezifische Faktoren an der strikten Regulation beteiligt sind, erwarten wir uns auch eine Erhöhung der Zahl von IgE Gedächtnis- und IgE sekretierenden Plasmazellen. Zusammenfassend, konzentrieren wir uns auf die regulatorische Funktion des mIgE Antigenrezeptors in Bezug auf die Menge an gebildetem IgE. Mit der Konstruktion von Mausstämmen, die chimäre Antigenrezeptoren produzieren, können wir nicht nur den Einfluß der postranskriptionellen Prozessierung der RNA, sondern auch den Einfluß der Signaltransduktion für die spätere Rekrutierung von IgE sekretierenden Plasmazellen untersuchen. Dieser Aspekt wird mehr und mehr interessant, da das Verständnis dieser Prozesse Möglichkeiten für therapeutische Ansätze aufzeigt.