Epigenetische Kontrolle des Immunsystems von Keratinozyten

Das angeborene Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle beim Schutz der Haut vor Krankheitserreger wie Bakterien und Viren. Keratinozyten sind dabei nicht nur die strukturellen Bestandteile der Epidermis, sondern fungieren auch als Immunsensoren. Sie erkennen Gefahrensignale, wie virale oder bakterielle Nukleinsäuren, über spezielle Rezeptoren und lösen eine unmittelbare Immunantwort aus. Dieser Prozess ist essenziell für die Abwehr von Pathogenen, muss jedoch streng reguliert werden, um eine überschießende Reaktion auf körpereigene Nukleinsäuren zu verhindern. Epigenetische Modifikationen, wie die Methylierung der DNA, sind wichtig für die Stabilität unseres Genoms und verhindern, dass mobile Elemente, sogenannte Transposons, aktiv werden. Wir haben kürzlich gezeigt, dass es in der Haut von Mäusen, die aufgrund einer genetischen Mutation in den Keratinozyten eine reduzierte DNA-Methylierung aufwiesen, zu einer Reaktivierung von Transposons und zu einer Destabilisierung des Genoms kommt. Beide Phänomene führen dazu, dass Nukleinsäuren fälschlicherweise ins Zytoplasma gelangen, was zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems und letztlich zu einer massiven, lebensbedrohlichen Entzündung der Haut führt. Diese Daten weisen darauf hin, dass die DNA-Methylierung in der Epidermis einen wesentlichen Mechanismus zur Vermeidung einer unerwünschten Aktivierung des angeborenen Immunsystems darstellt. Auf dieser Maus-Studie basierend möchten wir untersuchen, ob ähnliche Mechanismen in der menschlichen Haut eine Rolle spielen. In diesem Projekt analysieren wir, ob eine reduzierte DNA- Methylierung in menschlichen Keratinozyten zur Bildung zytosolischer DNA und zur Reaktivierung transponierbarer Elemente führt und dadurch Autoimmunreaktionen auslöst. Dafür nutzen wir innovative humane 2D- und 3D-Zellkulturmodelle, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen Keratinozyten und Immunzellen nachzubilden und zu analysieren, wie epigenetische Veränderungen die Hautintegrität beeinflussen. Zusätzlich untersuchen wir klinische Proben von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen und Hauttumoren, um DNA-Methylierungsmuster mit Krankheitsverläufen und Immunaktivierung zu verknüpfen. Die Studie wird dazu beitragen, die molekularen Zusammenhänge zwischen epigenetischen Veränderungen und der Immunregulation in der menschlichen Haut besser zu verstehen. Zudem kann sie wertvolle Erkenntnisse darüber liefern, wie epigenetische Medikamente in der Tumortherapie wirken.