Anomaler TGF-ß Signalweg reguliert Leberkrebs durch UPP1

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form von Leberkrebs und wird durch chronische Gewebeschäden verursacht. Die Mehrheit der HCC Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und zeigen aufgrund der Unterdrückung des Immunsystems im Tumor geringe Ansprechraten auf die Immuntherapie. Der Transforming Growth Factor (TGF)-ß Signalweg ist ein Schlüsselfaktor im HCC, da er das Fortschreiten des Krebswachstums und die Hemmung des Immunsystems reguliert. Wir identifizierten Uridinphosphorylase 1 (UPP1) als neues Zielgen der TGF-ß Signalübertragung in Zusammenarbeit mit der Rezeptor-Tyrosinkinase AXL. UPP1 bildet Ribose-1-Phosphat, das eine wichtige Energiequelle für Krebszellen darstellt, die aufgrund von Gewebeschäden unter einem Mangel an Nährstoffen und Sauerstoff leiden. UPP1 könnte in metabolischen Nischen - die durch Nährstoff- und Sauerstoffmangel gekennzeichnet sind eine wesentliche alternative Energie für das aggressive Verhalten bereitstellen. Da die Rolle von UPP1 in HCC Zellen und der Tumorumgebung nicht bekannt ist, untersuchen wir, ob die UPP1 Expression in metabolischen Nischen eine zentrale Rolle im alternativen Krebszellstoffwechsel und bei der Gestaltung der Tumorumgebung spielt. Wir betrachten UPP1 als Nischenfaktor und wollen (i) die Kontrolle der UPP1 Expression durch die Kooperation von TGF-ß und AXL Signalwegen verstehen, (ii) die zelluläre Zusammensetzung der UPP1-abhängigen metabolischen Nischen charakterisieren, (iii) die Auswirkungen der UPP1 Expression auf das Ansprechen der Immuntherapie untersuchen, und (iv) die Erkenntnisse aus präklinischen Modellen durch die Analyse einer großen Kohorte von HCC Patienten auf die klinische Relevanz übertragen. Insgesamt wollen wir die zentrale Rolle von UPP1 für die Bereitstellung einer alternativen Energiequelle in den Nährstoff- und Sauerstoff-beschränkten metabolischen Nischen von HCC nachweisen. Durch den Einsatz von fortgeschrittenen Leberkrebsmodellen in Verbindung mit HCC Patientenproben wollen wir die Rolle von UPP1 in der Tumorumgebung und ihre Konsequenzen für die Immuntherapie aufklären. Die Aufklärung der Rolle von UPP1 im Zusammenhang mit der TGF-ß Signalübertragung wird neue therapeutische Möglichkeiten für HCC Patienten aufzeigen.