Modulierung von KRAS-abhängigen proteolytischen Netzwerken

Einer der wichtigsten Faktoren, die den Erfolg einer Krebsbehandlung bestimmen, ist der therapeutische Index (TI), der das Fenster zwischen Abtötung von Krebszellen im Vergleich zur Abtötung gesunder Zellen quantifiziert. Je größer der TI, desto besser (und verträglicher) ist die Behandlung. Es gibt zwei Möglichkeiten, den TI eines Arzneimittels zu maximieren. Erstens kann das Medikament so konzipiert werden, dass es einen Signalweg blockiert, der nur in Krebszellen aktiv ist, beispielsweise aufgrund einer onkogenen Treibermutation. Allerdings werden nicht alle Krebsarten durch Mutationen verursacht, die mit Medikamenten addressiert werden können. Darüber hinaus ist diese Art von Strategie auch anfällig für Resistenzbildung. Bei vielen Krebsarten besteht daher ein Interesse auf Mechanismen abzuzielen, die für das Überleben aller Zellen, einschließlich Krebszellen, erforderlich sind. Hier wird der TI optimiert, indem das Medikament so konzipiert wird, dass es nur in Krebszellen wirkt, beispielsweise über selektive Abgabe durch Antikörper-Wirkstoff- Konjugate. Hier wollen wir einen neuen TI-maximierenden Ansatz entwickeln. Zu diesem Zweck konzentrieren wir uns auf den Gezielten Proteinabbau (GPA). GPA ist eine Modalität, die auf Medikamenten (Degradern) basiert, die ein Zielprotein (ZP) zu einer E3-Ubiquitin-Ligase rekrutieren. Dies führt zum Abbau des ZP in Zellen, die die E3 exprimieren. Hier wollen wir Ansätze entwickeln, um Degrader zu identifizieren, die E3-Ligasen nutzen, die nur in Krebszellen aktiv sind. Im speziellen konzentrieren wir uns auf Krebszellen mit Mutationen im KRAS-Onkoprotein. Zu diesem Zweck werden wir zunächst zelluläre Werkzeuge entwickeln, die es uns ermöglichen, neuartige chemische Liganden zu identifizieren, die ein Reporterprotein nur in Zelllinien und Organoiden abbauen, in denen mutiertes KRAS aktiv ist. Als nächstes werden wir durch Proteomik- und funktioneller Genomik-Technologien (i) die relevante E3 identifizieren, und (ii) herausarbeiten wie die E3-Ligaseaktivität von KRAS beeinflusst ist. Basierend auf diesen mechanistischen Erkenntnissen werden wir die Eigenschaften des identifizierten E3 Liganden optimieren. Basierend auf den optimierten Liganden werden wir Degrader synthetisieren, die auf das Protein CDK9 abzielen. CDK9 ist eine Kinase, die RNA Polymerase II für die produktive Transkriptionsverlängerung lizenziert. CDK9-Inhibitoren scheiterten in den Kliniken aufgrund eines engen TI. Hier werden wir dieses Problem adressieren, indem wir CDK9-Inhibitoren (die die CDK9-Aktivität in allen Zellen blockieren) in einen CDK9-Degrader umwandeln. Dabei wollen wir Degrader entwickeln, die den CDK9-Abbau ausschließlich in Zellen induzieren, die von mutiertem KRAS gesteuert werden, und folglich nur KRAS-gesteuerte Krebszellen abtöten, während nicht krebsartiges Gewebe mit normaler, nicht mutierter KRAS-Aktivität verschont bleibt.