Analyse des Transportzyklus des Serotonintransporters

Membranproteine der sogenannten Solute Carrier-Familie (SLC) spielen eine zentrale Rolle im Körper, indem sie den Transport von wasserlöslichen Stoffen durch Zellmembranen ermöglichen. Dieser Prozess ist entscheidend für den Erhalt des zellulären Gleichgewichts und den Stoffwechsel. Da über 100 SLC- Gene mit menschlichen Krankheiten in Verbindung stehen, besteht ein dringender Bedarf, neue Therapieansätze und Wirkstoffe zu entwickeln. Allerdings fehlt es bislang an einem grundlegenden Verständnis der Funktionsweise vieler SLC-Proteine unter anderem, weil ihre Aktivität von Bedingungen wie Temperatur oder Ionenverteilung abhängt. Ziel dieses Projekts ist es, den Serotonin-Transporter (SERT), ein bekanntes SLC-Protein, näher zu untersuchen. Im ersten Teil des Projekts wird erforscht, wie sich Temperaturänderungen insbesondere bei Körpertemperatur (37 C) auf die verschiedenen Zwischenschritte im Transportprozess von SERT auswirken. Mithilfe experimenteller Daten wird ein detailliertes kinetisches Modell erstellt, das die Temperaturabhängigkeit beschreibt. Im zweiten Teil wird untersucht, wie bestimmte Wirkstoffe, sogenannte allosterische Modulatoren, die Funktion von SERT beeinflussen. Dabei interessiert vor allem, in welchem Stadium des Transportprozesses diese Wirkstoffe eingreifen. Zur Umsetzung wird ein spezielles Messverfahren (Patch-Clamp-Technik) eingesetzt, das es erlaubt, die Transportaktivität unter kontrollierten Bedingungen genau zu messen einschließlich der Temperatur. Die gewonnenen Daten werden mit mathematischen Modellen analysiert, um präzise Einblicke in die Geschwindigkeit und Steuerung der einzelnen Reaktionsschritte zu erhalten. Ein innovativer Aspekt dieses Projekts ist, dass der Einfluss der Körpertemperatur auf die Funktion von SERT systematisch untersucht wird etwas, das bisher meist nur bei Raumtemperatur gemacht wurde. Durch die Kombination aus Experiment und Modellierung soll ein genaues Energielandschaftsmodell des Transportprozesses entstehen. Dieses Wissen ist entscheidend, um zu verstehen, wie Medikamente gezielt in diesen Prozess eingreifen können ein wichtiger Schritt für die Entwicklung neuer Therapien bei Erkrankungen, die mit SERT in Verbindung stehen.