Enzymatische Funktion von Hdac1 im Hautlipidstoffwechsel

Histondeazetylase 1 (HDAC1) ist ein Chromatin-modifizierendes Enzym und ein bedeutender epigenetischer Regulator, der Histone und andere Proteine deazetyliert. HDAC1 spielt eine zentrale Rolle in verschiedenen zellulären Signalwegen und wurde als entscheidender Faktor in der Regulation von Zellwachstum, Differenzierung und Organentwicklung bei Säugetieren identifiziert. Frühere Studien haben auch eine Verbindung zwischen Proteinazetylierung und Lipidstoffwechsel aufgezeigt. HDAC-Inhibitoren sind vielversprechende Medikamente, die derzeit in klinischen Studien für die Behandlung von Tumorerkrankungen und immunologischen oder neurologischen Störungen getestet werden. HDAC1 zeigt nicht nur Deazetylase-Aktivität, sondern besitzt auch eine nicht-enzymatische Gerüstfunktion, indem es Multienzymkomplexe stabilisiert. Zur Analyse beider Funktionen haben wir neue transgene Mauslinien entwickelt, die es ermöglichen, die katalytische und nicht-katalytische Funktion von HDAC1 separat zu untersuchen. Damit ist es möglich, gezielt in Keratinozyten und Talgdrüsen der Haut katalytisch inaktives HDAC1 (H141A) anstelle von endogenem funktionellem HDAC1 zu exprimieren. Vorläufige Daten der Analyse dieser Mäuse zeigen, dass die genetische Inaktivierung von HDAC1 zu pathologischen Veränderungen der Haut führt. Diese umfassen entzündliche Prozesse sowie vergrößerte Talgdrüsen mit einer Deregulierung von lipidassoziierten Genen. In diesem Projekt untersuchen wir eine bisher wenig erforschte Rolle von HDAC1: die Regulation des Lipidstoffwechsels in der Haut. Wir nutzen dabei eine Kombination von molekularbiologischen, immunologischen und biochemischen Methoden wie Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Lipidomik. Da manche Hautveränderungen der Mäuse den Merkmalen von Akne ähneln, untersuchen wir auch die Rolle der dynamischen Histondeazetylierung bei der Entstehung von Acne vulgaris anhand von Gewebeproben von betroffenen Patienten. Unsere Studie soll dazu beitragen, zu klären, ob eine deregulierte HDAC-Aktivität zu abnormaler Talgdrüsenhomöostase und Veränderungen im Lipidstoffwechsel führen kann. Darüber hinaus streben wir an, die wissenschaftliche Basis für klinische Studien zur Anwendung von epigenetischen Medikamenten zur Behandlung von Acne vulgaris zu schaffen. .