Hauptsignalwege der extravillösen Trophoblastdifferenzierung

Die menschliche Embryonalentwicklung hängt fundamental mit der Entstehung einer funktionierenden Plazenta zusammen. Letztere entwickelt sich aus dem Trophektoderm, einer Zellschicht die an der Außenseite der Blastozyste in den ersten Tagen nach der Befruchtung entsteht. Unmittelbar nach der Implantation werden aus dem Trophektoderm Stammzellen des humanen Trophoblasten gebildet, die sich bereits innerhalb der ersten zwei Wochen der Schwangerschaft in diespezialisiertenZellen derPlazenta entwickeln. Die Synzytiotrophoblasten stellen die Grenzfläche zwischen dem Blutkreislauf der Mutter und des Fötus dar. Sie sorgen für den Transport von Sauerstoff und Nährstoffen zum wachsenden Kind und produzieren eine Reihe von Hormonen, die für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft essentiell sind. Der zweite differenzierte Trophoblast-Zelltyp der Plazenta, der Gegenstand dieses Projektes ist, ist der extravillöse Trophoblast (EVT). Diese Zellen wandern in den mütterlichen Uterus ein und kontrollieren den Blutfluss zur wachsenden Plazenta. Zu Beginn der Schwangerschaft, wenn der Fötus sich in der Abwesenheit von Sauerstoff entwickelt, verstopfen sie die mütterlichen Spiralarteriolen, um oxidative Schäden zu verhindern. Ab der zehnten Woche wird jedoch Sauerstoff für die weitere Embryonalentwicklung benötigt und die EVTs erweitern hierzu die Gefäße der Mutter um eine konstante Versorgung bei niedrigem Druck des Blutes zu gewährleisten. Gleichzeitig sorgen die EVTs auch für immunologische Adaptierung des Fötus, indem sie das mütterlicheImmunsystemwährendder Schwangerschaft anpassen. Bei schwerwiegenden Schwangerschaftserkrankungen, wie der Präeklampsie oder der intrauterinen Wachstumsrestriktion, kommt es jedoch zu einer defekten Bildung und Funktion der EVTs. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch weitgehend ungeklärt. In diesem Projekt verwenden wir das von uns etablierte, state-of-the-art Modellsystem der menschlichen Plazenta, nämlich 3-dimensionale Trophoblast-Organoide (TB-ORGs), die von Trophoblast-Stammzellen, eingebettet in extrazelluläre Matrix, gebildet werden. Mit gezielten Zellkultur Bedingungen lassen sich in diesem System EVTs generieren, die auf ihre molekularen Eigenschaften untersucht werden können. Unsere ersten Studien zeigten, dass die in TB-ORGs generierten EVTs von denen der in vivo Plazenta abweichen. Ziel des Projektes ist es daher ausgewählte Signalwege in diesem System zu aktivieren und deren Auswirkung auf die EVT Differenzierung zu analysieren, mit dem Ziel die Eigenschaften der in Zellkultur hergestellten EVTs für künftige in vitro Studien zu optimieren. Ein besseres Verständnis der Entstehung, Reifung und Funktionalität der EVTs ist notwendig um langfristig entsprechende Therapien gegen verschiedene Schwangerschaftserkrankungen entwickeln zu können.