Netzwerke für die kortikale Kontrolle des Hippocampus

Um die Ressourcen einer sich dynamisch verändernden Umwelt effizient zu erkennen und optimal zu nutzen, müssen sowohl Menschen als auch Tiere die Auswirkungen ihrer Handlungen ständig im Auge behalten, sie evaluieren und bei Bedarf ihr Verhalten anpassen. Störungen der Mechanismen, die dies ermöglichen, tragen in hohem Maße zu destruktiven Symptomen neurologischer Entwicklungsstörungen, wie zum Beispiel Schizophrenie, bei, was die Bedeutung dieser Fähigkeiten deutlich macht. Unser Verständnis der neuronalen Schaltkreise, die der flexiblen Anpassung von Verhaltensstrategien zugrunde liegen, ist jedoch noch begrenzt. Daher versuchen wir in diesem Projekt, einen besseren Einblick in die Schaltkreise und Netzwerkvorgänge zu gewinnen, die den schnellen Wechsel zwischen räumlichen (Wiederaufsuchen eingeprägter Belohnungsorte) und nicht- räumlichen (durch Hinweise gelenkte Entdeckung ständig wechselnder Belohnungsorte) Strategien für Belohnungsgewinnung bei Mäusen unterstützen. Das CA1-Areal des Hippocampus ist ein wichtiger Knotenpunkt für zielgerichtete Navigation, es erhält verschiedene Inputs aus kortikalen, thalamischen und intrahippocampalen Quellen. Unsere Hypothese ist, dass während der Verhaltensanpassung die Art und Weise, in der das CA1 Informationen aus verschiedenen Upstream Arealen kombiniert und integriert, umfassend angepasst wird. In einer früheren Studie haben wir einen Typ inhibierender Zellen identifiziert, der kortikalen Input an distalen Dendriten von CA1-Pyramidenzellen kontrolliert (Sakalar et al., 2022, Science) und so möglicherweise lokale Netzwerkvorgänge anpasst. Wir nehmen an, dass Top-down-Projektionen präfrontaler kortikaler Areale, welche unerlässlich für kognitive Flexibilität sind, diese Anpassung der Informationsübertragung orchestrieren und initiieren. Um die oben genannten Hypothesen zu überprüfen, werden wir zunächst eine Aufgabe zur Anpassung von Hinweis und Reaktion für Mäuse mit Kopffixierung entwerfen und implementieren, bei der die Tiere sofort zwischen der Anwendung einer durch das räumliche Gedächtnis gesteuerten Strategie und der Reaktion auf einen zuvor irrelevanten Hinweis wechseln müssen, der an unterschiedlichen Stellen präsentiert wird. Wir werden die Spiking-Aktivität großer Neuronenpopulationen im prälimbischen Kortex zusammen mit neuronalen Oszillationen und Feuern im Hippocampus während der Aufgabe aufzeichnen, um das Aufkommen und die zeitliche Koordination von Top-down-Kontrollsignalen im präfrontalen Kortex zu erforschen. Da eine direkte axonale Projektion des prälimbischen Kortex zum dorsalen CA1-Areal fehlt, werden wir die indirekten Verbindungswege zwischen den beiden Arealen weiter untersuchen, indem wir Experimente zu viralem Signalweg-Tracing, Elektrophysiologie und Opto-Tagging in potenziellen thalamischen und kortikalen Schaltstellen durchführen. Unsere Experimente könnten zu einem besseren Verständnis der Netzwerkmechanismen beitragen, die der schnellen Verhaltensanpassung während kognitiver Flexibilität bei Nagetieren zugrunde liegen, und den Weg zur Identifizierung neuartiger therapeutischer Strategien und Angriffspunkte für die Behandlung von neurologischen Entwicklungsstörungen eröffnen.