T Zell Immunantwort in Tumor-proximalen Lymphknoten

Tumore reprogrammieren proximale Lymphknoten, indem sie systemische und lymphatische Signale freisetzen, um eine Nische für zukünftige Metastasenbildung zu schaffen und gleichzeitig Immunantworten zu modulieren. Dieser Umbauprozess schwächt die Immunmechanismen im Lymphknoten (LN), was zu einer Beeinträchtigung der Antitumorimmunität führt. LN enthalten eine Untergruppe von Immunzellen, welche in Krebspatienten entsteht und keinen ausreichenden Aktivierungsstatus erreicht und infolgedessen Tumorzellen nicht bekämpfen kann. Allerdings haben diese sogenannten Progenitor Exhausted T Cells (TPEX) immer noch das Potenzial, die tumorgerichtete T-Zell- Immunität zu stärken und auf Immuntherapien wie die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) zu reagieren. Der TPEX-Phänotyp und deren Effektorfunktion werden wahrscheinlich durch die Mikroumgebung der LN-Nische gesteuert, zu der verschiedene Zelltypen gehören, die mit TPEX in Kontakt stehen. Dies legt nahe, dass die gezielte Immuntherapie des LN eine vielversprechende Strategie ist, um TPEX zu aktivieren und dadurch das Tumorwachstum zu kontrollieren. Es gibt keinen Ansatz für eine gezielte Immuntherapie gegen TDLN, was die Forschung auf diesem Gebiet behindert. In diesem Projekt werde ich (1) eine auf Zellinfusionen basierende LN-Verabreichungsmethode etablieren; und (2) die Wirkungsweise von ICB in LN erforschen. Konzeptionell besteht dieses Projekt aus einem Methodenentwicklungsteil mit einer Proof-of- Concept-Studie, die die Wirkung aktivierender Reize auf die TPEX-Funktion im LN demonstriert (Teil 1), sowie einer mechanistischen Studie, die die ICB-Aktivität im LN untersucht (Teil 2). Wir werden ein zellbasiertes System entwickeln, um Therapeutika in einem Modell für orales Karzinom auf LN auszurichten. Die zellbasierte Therapie basiert auf der Transplantation unreifer myeloischer Zellen, die kürzlich als effizientes Vehikel zur Immuntherapie bei Tumoren beschrieben wurden. Wir werden myeloische Zellen so manipulieren, dass sie LN- Homing-Faktoren exprimieren, die ihre Migration in LN auslösen, wo sie mehrere Immuntherapien wie immunstimulierende Zytokine oder Nanokörper, die hemmende Rezeptoren blockieren, absondern. Dieses Projekt wird zum ersten Mal (1) eine neuartige und elegante Plattform zur gezielten Behandlung von LN mit Therapeutika schaffen und so eine technologische Lücke schließen; (2) das Konzept der in LN sezernierten Immuntherapie testen und dabei den Ansatz untersuchen, direkt auf TPEX abzuzielen; und (3) die ICB-Mechanismen in TDLN zu analysieren und so unser grundlegendes Verständnis darüber zu erweitern, wie ICB die Antitumorimmunität moduliert. Die Ergebnisse werden zukünftige Forschung zu immunsuppressiven Mechanismen und Metastasierung im TDLN vorantreiben. Darüber hinaus werden wir neuartige Möglichkeiten der Immuntherapie testen, die nicht nur mechanistische Einblicke in tumorgerichtete T-Zell-Reaktionen liefern, sondern auch für die klinische Anwendung weiterentwickelt werden könnten.