Psysol 2 als neuartiges Modulator für Prolyl Oligopeptidase

Das Enzym Prolyloligopeptidase besitzt eine proteolytische Aktivität für kleine peptidische Substrate mit einem zentralen Prolinerest. Prolyloligopeptidase weist eine hohe Expression in Neuronen auf und ko-lokalisiert mit Alphasynuclein und dessen Proteinaggregate. Die Protease hat auch ein verzweigtes Proteininteraktionsnetzwerk und welches mit der zellulären Autophagie in Verbindung steht. Manche Inhibitoren der Prolyloligopeptidase weisen eine Modulation ihrer Aktivität und des Proteinnetzwerkes auf. Dies könnte ein neuer Ansatz für die Behandlung von neurodegenerativen Alphasynucleinopathien (u.a. Parkinsons Disease) darstellen. Um die Wirkung einer Modulation von Prolyloligopeptidase in Zusammenhang mit Alphasynuclein zu studieren werden makrozyklische Peptide eingesetzt. Diese Proben wurden ursprünglich aus Pflanzen, wie Veilchen, Kürbisgewächsen, Leguminosen oder diversen Blütenpflanzen isoliert und zeichnen sich durch eine zyklische zystine-reiche Grundstruktur aus (daher Zyklotide genannt). Diese Zyklotide sind durch ihre Struktur und dreidimensionale Faltung äußerst stabil gebaut und besitzten viele Arzneistoff-ähnliche Eigenschaften. In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass manche Vertreter einen neuartigen Mechanismus besitzen um die Prolyloligopeptidase zu modulieren. In diesem Projekt ist vorgesehen ein prototypischer Peptidinhibitor chemisch zu verändern um erhöhte Selektivität und Bindungsaffinität zu erzielen. Mit dieser Probe werden Proteinstruktur- und Konformationsanalysen an der human Prolyloligopeptidase durchgeführt. Die Peptide werden anschließend auf ihre Effekte an Alphasynuclein und dessen Aggregationsverhalten untersucht. Dabei werden verschiedene zelluläre Aggregationsmodele angewandt. Bei positivem Ergebnissen könnte ein neuartiger Aggregations Inhibitor aus den Arbeiten erwachsen. Zusammenfassend, werden in diesem Projekt eine konzeptionelle Erprobung von vielversprechenden Naturstoffen für eine mögliche Anwendung bei neurodegenerativen Krankheiten wie dem Parkinson Syndrom beforscht. RHellinger Cyclotides as POP inibitors PR Abstract deu Page |