Mikrotubuli-assoziierte Ser/Thr-Kinasen in Krankheit

Das menschliche Gehirn, das etwa 86 Milliarden Neuronen umfasst, ist außerordentlich komplex und erfordert eine strenge Kontrolle seiner Entwicklung. Fehler in der Signalübertragung oder Verzögerungen in der zeitlichen Abfolge der Entwicklungswege können zu irreversiblen Veränderungen der Gehirnanatomie und der Konnektivität führen, die zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen, die durch kognitive, motorische und Verhaltensstörungen gekennzeichnet sind. In jüngster Zeit wurden Mitglieder der Mikrotubuli-assoziierten Serin/Threonin-Kinasen (MAST) mit einem Spektrum von NDDs in Verbindung gebracht. Eine wachsende Zahl von Patienten mit anatomischen Unterschieden in der Gehirnentwicklung, Epilepsie, Autismus, geistiger Behinderung und Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten wurde mit Mutationen in vier menschlichen Genen in Verbindung gebracht, die für die Proteine MAST1-4 kodieren. Die Mutationen der Patienten, insbesondere in MAST1, treten immer wieder auf und wurden auf kritische Teile des MAST1-Proteins, einschließlich seiner exekutiven Funktion als Proteinkinase, zurückgeführt. Proteinkinasen sind wichtige Signalübermittler in Zellen, die Anweisungen für wichtige zelluläre Prozesse mit hoher räumlicher und zeitlicher Genauigkeit weitergeben. Die Struktur, die Funktion und die zellulären Ziele der MAST-Kinasen sind derzeit noch unbekannt. Um die molekularen Grundlagen von Krankheiten zu verstehen, die durch Mutationen in diesen Genen verursacht werden, muss man wissen, auf welche Inputs diese Kinasen reagieren, wie sie das Signal in einen exekutiven Output umwandeln und welche Effektormoleküle sie in der Zelle ansteuern. Wir werden unser Fachwissen in Strukturbiologie und Biochemie nutzen, um zu verstehen, was für die MAST-Aktivität notwendig und ausreichend ist. In Zusammenarbeit mit Neurowissenschaftlern der LMU München werden wir potenzielle MAST-Substrate aus gepaarten Wildtyp/Mutanten- Mausmodellen der menschlichen NDD Mega-Corpus Callosum mit Kleinhirnhyperplasie und kortikalen Fehlbildungen (MCC-CH-CM) untersuchen. Schließlich werden wir erneut Biochemie und Strukturbiologie einsetzen, um Mutationen in MAST, die mit MCC-CH-CM assoziiert sind, zu erklären. Der Mensch kodiert für mehr als 500 Proteinkinasen, von denen bisher nur ein Bruchteil intensiv untersucht wurde. Während die exekutive Funktion dieser Schalter auf molekularer und mechanistischer Ebene gut verstanden ist, ist ihre räumliche und zeitliche Regulierung in der Zelle, einschließlich ihrer Substate-Spezifitäten, nur sehr unzureichend bekannt. Dieser Vorschlag wird diese Lücken in unserem Wissen über die MAST-Kinasen schließen und hat das Potenzial, genau zu erklären, was während der Gehirnentwicklung bei MCC-CH-CM schiefläuft. Durch die Zusammenarbeit mit Neurowissenschaftlern werden wir in der Lage sein, molekulare Informationen in ein Verständnis der Neuroentwicklung auf Zell-, Gewebe- und sogar Organismusebene umzuwandeln.