Grundlagen der Aktivierung von Proprotein-Convertasen

Damit unsere Körperzellen richtig funktionieren, müssen hunderte chemischer Reaktionen in konzertierter Weise parallel ablaufen. Dabei ist die Steuerung dieser Prozesse äußerst wichtig, so dass diese zur richtigen Zeit und am Richtigen Ort stattfinden. Die Zellen bedienen sich dazu eines universellen Repertoires an Werkzeugen, den Enzymen. Diese Proteinmoleküle treiben die chemischen Reaktionen an, können gezielt ein- und ausgeschaltet -und an bestimmte Orte in der Zelle transportiert werden. Wenn Enzyme zur falschen Zeit oder am falschen Ort aktiviert oder inaktiviert werden, führt das zu Fehlfunktionen in der Zelle. Eine Häufung fehlerhafter Zellen können in einem Organismus Krankheiten wie Krebs, Autoimmunerkrankungen oder Demenz auslösen. Erreger von Infektionserkrankungen, wie etwa RSV- oder Grippeviren können zugunsten ihrer eigenen Vermehrung gezielt den zellulären Stoffwechsel beeinflussen. Bei den Proprotein-Konvertasen handelt es sich um eine Klasse von Steuer-Enzymen, die darauf spezialisiert sind, andere Enzyme zu aktivieren. Eine Fehlfunktion dieser molekularen Schalter kann daher die Funktion der Zellen besonders drastisch beeinträchtigen. Andererseits eröffnet eine gezielte Korrektur der Aktivität von Proprotein-Konvertasen auch neue Möglichkeiten, viele Krankheiten zu therapieren. Für die Entwicklung solcher Therapeutika ist ein detailliertes Verständnis der Funktion dieser Enzyme essenziell. Bisher ist etwa nur unzureichend bekannt, wie Proprotein-Konvertasen ihrerseits aktiviert werden. Man weiß, dass diese Enzyme auf die Bedingungen an unterschiedlichen Orten in der Zelle reagieren und dadurch automatisch aktiv werden können. Wie dieser Schalt- Mechanismus auf molekularer Ebene funktioniert, ist jedoch noch weitgehend unklar. In diesem Forschungsprojekt soll dieser Prozess mittels biochemischer und strukturbiologischer Methoden genau beleuchtet werden. Wir interessieren besonders dafür, wie die Struktur der Proprotein- Konvertasen sich während der Aktivierung ändert. Um zu verstehen, welche Vorgänge dabei auf molekularer Ebene ablaufen, wollen wie die Röntgenstrukturanalyse nutzen. Durch diese biophysikalische Methode können Protein-Moleküle, im Bereich des Zehnmillionstel eines Millimeters groß, für das menschliche Auge sichtbar gemacht. Durch diese Studie erwarten wir uns einerseits ein besseres Verständnis krankheitsauslösender Prozesse in der Zelle. Andererseits wollen wir neue Wege ergründen, um Proprotein-Konvertasen als Zielmoleküle für die Arzneimittelentwicklung zu nutzen.