Epigenetische und transkriptionelle Regulation von T-Zellen

Die allogenehämatopoetische Stammzelltransplantationwirdbei PatientInnenmit schwerwiegenden Erkrankungen des blutbildenden Systems, zum Beispiel akuten Leukämien, als Therapie eingesetzt. Eine erfolgreiche allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation beruht auf der kompletten Übernahme des Immunsystems des Empfängers durch Immunzellen des Spenders. Die Graft-versu-Host Erkrankung (GVHD) ist einer der Hauptursachen der Morbidität und Mortalität nach Stammzelltransplantation. Die akute Form der GVHD ist durch Gewebeschaden mit Beteiligung von T Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen charakterisiert und entsteht üblicher Weise innerhalb der ersten 100 Tage nach Stammzelltransplantation. Die Interaktion von T Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen vom Spender und Empfänger führt zu Änderungen von Transkriptionsfaktoren, die in weiterer Folge Gene von T Zellen stimulieren oder unterdrücken, was für die Wiederherstellung der T Zellen nach der Ausschaltung des Immunsystems der Empfänger von Bedeutung ist. Epigenetische zelluläre Muster sind wichtig, um Gene in diesem Prozess zu regulieren, was zur Entstehung der GVHD durch Beeinflussung von Transkriptionsfaktoren beitragen könnte. Unsere bisherigen Ergebnisse der epigenetischen Muster von isolierten T Zellen zeigten, dass sich diese Zellen aus der Haut in Bezug auf deren RNA Muster (Transkriptom) unterscheiden und spezielle Charakteristika an unterschiedlichen Zeitpunkten nach Transplantation aufweisen. Da wir bisher lediglich Sequenzierungen von mehreren Zellen gleichzeitig (sogenannten bulk- sequencing) durchgeführt haben, werden wir die einzelnen Untergruppen von T Zellen nach Stammzelltransplantation in Hinblick auf deren Beitrag zur GVHD in diesem Projekt mittels Einzelzell-Sequenzierungen im Detail analysieren. Wir werden daher in diesem Projekt das epigenetische und transkriptionelle Profil von Immunzellen auf Einzelzellebene mit verschiedenen neuesten Sequenzierungsmethoden analysieren und die epigenetischen Regulationsmechanismen damit genau beschreiben. Dadurch sollen epigenetische Muster definiert werden, die für die Wiederherstellung von T Zellen nach Transplantation eine Rolle spielen und möglicher Weise zur GVHD beitragen. Außerdem wollen wir molekulare Mechanismen mit verschiedenen Sequenzierungstechniken untersuchen, die für Patienten nach einer Stammzelltransplantation behilflich sein können.