Ausnutzung der SAGA-Schwachstellen in MYC-gesteuertem Krebs

Mehrere Krebsarten, darunter die kindliche Leukämie und das Neuroblastom, ein Nerventumor bei Kindern, hängen von dem Protein MYC ab, das dafür bekannt ist, das Tumorwachstum zu fördern. Das Gen MYC ist ein so genanntes Proto-Onkogen, d. h. es hat normale Funktionen bei der Regulierung des Zellwachstums, kann aber bei übermäßiger Aktivierung Krebs verursachen. Trotz enormer Anstrengungen stecken geeignete Strategien zur Deaktivierung von MYC im Zusammenhang mit Krebs noch in den Kinderschuhen. In diesem Projekt zielen wir darauf ab, die krebserregende, sogenannte onkogene Aktivität von MYC zu hemmen, indem wir seinen Ko-Faktor SAGA nutzen. Bei SAGA handelt es sich um einen großen Proteinkomplex, der 20 Komponenten umfasst und die Expression und Aktivität von MYC beeinflusst. Auslöser für die Idee zu diesem Projekt waren erste Ergebnisse aus wissenschaftlichen Experimenten, die zeigten, dass die Bindung von MYC an seine Zielgene beeinträchtigt wird, wenn in embryonalen Maus-Stammzellen zwei spezifische SAGA-Komponenten entfernt werden. Wir spekulieren, dass dies auch bei Krebszellen funktionieren könnte, insbesondere bei jenen, die von MYC abhängig sind, wie die oben erwähnten Kinderkrebsarten. Wir gehen davon aus, dass wir in mindestens einer oder mehreren der 20 Komponenten von SAGA neue Schwachstellen finden werden, die für MYC-abhängige Krebsarten genützt werden könnten. Um unser Ziel zu erreichen, verwenden wir einen umfassenden dreistufigen methodischen Ansatz, der mit dem Zerlegen eines Automotors verglichen werden kann: Zunächst suchen wir nach genetischen Mutationen in allen 20 Teilen des "Motors", d.h. SAGA. Wir nehmen an, dass wir mindestens ein oder zwei besonders vielversprechende Teile des Motors finden werden. Als Zweites untersuchen wir die Leistung, die Chromatinfunktion, eines solchen "Motors" und sehen, was passiert, wenn wir jedes der 20 mechanischen Teile einzeln entfernen. Und schließlich werden wir uns ansehen, wie diese große Maschine aus Proteinen aufgebaut ist und wie deren Aufbau blockiert werden kann. In diesem Schritt wird auch geprüft, ob bestimmte Medikamente, so genannte kleine Moleküle (Small Molecules) den Aufbau von SAGA verhindern können und somit als potenzielle Therapie gegen MYC-gesteuerte Krebsarten in Frage kommen.