CaV1.3 Ca2+ Kanal in ß-zellfunktion
CaV1.3 Ca2+ channel in pancreatic ß-cell function and mass
Wissenschaftsdisziplinen
Biologie (100%)
Keywords
-
Cav1.3,
Beta Cell,
Insulin Release,
T2Dm,
ET-coupling,
Calcium Channel
Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) wird durch eine unzureichende Insulinsekretion aus pankreatischen ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse oder eine verringerte Insulinwirkung in den peripheren Geweben verursacht. Der Glukosestoffwechsel in den ß-Zellen führt zu einer Depolarisation der Zellmembran, wodurch hochschwellig-aktivierende Spannungs-gesteuerte Kalzium Kanäle geöffnet werden (HVCCs für High Voltage-gated Calcium Channels). Der Kalzium Einstrom durch HVCCs erhöht die elektrische Aktivität und die intrazelluläre Kalzium Konzentration von ß-Zellen. Dies löst wiederum die Insulinfreisetzung aus welche den Blutzuckerspiegel reduziert. Darüber hinaus sind HVCCs entscheidend für die Regulierung der Gentranskription, welche die Differenzierung und das Überleben von ß-Zellen steuert. ß-Zellen exprimieren mehrere HVCC-Kanaltypen, wobei in pankreatischen Inseln von Mäusen und Menschen CaV1.3 sehr stark vorkommt. Beim Menschen sind CaV1.3- Polymorphismen, welche zu einem loss-of-function (LOF), also einem Verlust der Kanalfunktion führen, mit einer erhöhten Anfälligkeit für T2DM verbunden. Führt eine Mutation jedoch zu einem gain-of-function (GOF), also einer Überhöhung der Kanalfunktion, verursachen die veränderten Kanaleigenschaften Hyperinsulinämie und Hypoglykämie. Unsere unveröffentlichten Daten zeigen, dass der Verlust von CaV1.3 in Mäusen zu einer 6-fachen Zunahme der DNA-Schädigung, einer 3- fachen Abnahme der Proliferationsmarker und einer 20%igen Reduktion der ß-Zellmasse führt. Funktionell wurde eine 25%ige Verringerung des Kalzium Einstroms beobachtet, was eine verzögerte Glukose-induzierte elektrische Aktivität mit geringerer Aktionspotentialfrequenz auslöste. Der geringere Kalzium Einstrom und die veränderte elektrische Aktivität können jedoch nicht alleine erklären, wie und warum der Verlust von CaV1.3 die ß-Zellmasse verändert. Daher nehmen wir an, dass in pankreatischen ß-Zellen der CaV1.3-Kanal die Gentranskription reguliert. Um zu testen ob entweder der CaV1.3 Kalzium Einstrom oder das Vorhandensein des Kanalkomplexes und bisher unbekannte Proteininteraktionen die ß-Zellmasse regulieren planen wir die Untersuchung von vier LOF und GOF Mausmodellen. Des Weiteren werden wir modernste Methoden anwenden, einschließlich Immunzytochemie, Elektrophysiologie, RNA Sequenzierung von einzelnen Zellen und Massenspektrometrie. Die Beantwortung der Fragen wie CaV1.3 LOF und GOF Mutationen die Genexpression verändern, sowie mit welchen Proteinen der CaV1.3 Kanal verbunden ist können uns wichtige Hinweise darauf geben, wie die ß-Zellmasse bei T2DM aufrechterhalten werden kann. Außerdem können hier gewonnene Studienergebnisse wichtig sein die Krankheitsentstehung bei Patienten mit CaV1.3 GOF Mutationen zu verstehen. Da CaV1.3 GOF Mutationen auch mit neurologischen Entwicklungsstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht liefern unsere Ergebnisse möglicherweise auch wichtige Erkenntnisse für das Fachgebiet der Neurowissenschaften.
- Universität Innsbruck - 100%
Research Output
- 1 Publikationen
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2023
Titel Excitation-secretion coupling in chromaffin cells of the adrenal gland: Where does calcium come from? DOI 10.1007/s00424-023-02867-z Typ Journal Article Autor Tuluc P Journal Pflügers Archiv - European Journal of Physiology Seiten 3-4 Link Publikation