Funktion von VGLUT2 in Dopaminneuronen

Die Parkinson-Krankheit (PK) ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Sie betrifft ca. 1% der Bevölkerung über 60 Jahre und in etwa 4% der Menschen über 80 Jahre. Aufgrund der zunehmend älter werdenden Bevölkerung haben sich die durch die PK verursachten sozioökonomischen Kosten innerhalb der letzen 30 Jahre verdoppelt, und es wird prognostiziert, dass sich die Kosten in den nächsten 20 -30 Jahren um weitere 40-50% erhöhen werden. Bessere Therapien zur Behandlung bzw. Prävention der PK sind demnach von entscheidender Bedeutung für unsere Gesellschaft. Die Hauptsymtome der PK umfassen Störungen der willkürlichen Motorik wie verlangsamte Bewegungsabläufe, einen erhöhten Muskeltonus, Zitterbewegungen bei körperlicher Ruhe und Störungen der aufrechten Körperhaltung. Die Motorsymptome werden in erster Linie durch eine zunehmende Degeneration von Nervenzellen, welche den Botenstoff Dopamin (DA) produzieren, verursacht, obwohl auch viele andere Nervenzellen im Zuge der Erkrankung verloren gehen. Warum jedoch Dopamin-produzierende Zellen besonders anfällig sind und so stark von der Degeneration betroffen sind (>80% Verlust), ist nur unzureichend verstanden. In früheren Studien haben wir gefunden, das manche dieser Dopaminzellen das Protein VGLUT2 (vesikulärer Glutamattransporter 2) exprimieren. Dieses Protein ermöglicht diesen Zellen, neben dem Neurotransmitter Dopamin, einen zweiten Neurotransmitter zu speichern und freizusetzen, nämlich Glutamat. In Tierstudien und humanen post -mortem Hirnen konnten wir nachweisen, dass Dopaminzellen, welche VGLUT2 haben, resistenter gegen Neurodegeneration sind. Allerdings fanden wir auch, dass Dopaminzellen nur sehr geringe Mengen an VGLUT2 tolerierten: wenn die VGLUT2-Level zu hoch waren, führte die Anwesenheit dieses Proteins selbst zu einer Degeneration der Zellen. Demnach spielt die Regulation von VGLUT2 in Dopaminzellen eine entscheidende Rolle in der Vermittlung protektiver bzw. toxischer Effekte. Im vorliegenden Projekt wollen wir untersuchen, wie sich zwei der Hauptrisikofaktoren der PK, Alter und Geschlecht, auf die Expression von VGLUT2 in Dopaminzellen auswirken und durch welche molekularen Mechanismen VGLUT2 neuroprotektiv bzw. toxisch auf DA Zellen wirken kann. Dazu verwenden wir unterschiedliche genetische, molekularbiologische und biochemische Techniken sowie Tiermodelle und humane post-mortem Gehirne von PatientInnen. Wir hoffen, dass wir durch unsere Studien einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung zugrundeliegender Pathomechanismen der PK leisten können, sowie neue Angriffspunkte für Pharmakotherapien entdecken werden.