DNA Reparatur in normalen und malignen B Zellen

Eine der Hauptursachen für Krebserkrankungen sind genetische Veränderungen in der DNA betroffener Zellen. Diese Veränderungen umfassen nicht nur einzelne DNA Basen, sondern auch die Neuanordnung langer DNA-Moleküle auf den Chromosomen, die dadurch zu einer veränderten Expression der Gene und somit zu einem unkontrollierten Zellwachstum beitragen können. Dabei ist die fortwährende Ansammlung genetischer Veränderungen nicht nur für die Krebsentstehung selbst, sondern vor allem für einen ungünstigen und rasch fortschreitenden Krankheitsverlauf sowie für Therapieresistenzen verantwortlich. Diese bewirken nämlich, dass aus einer Ansammlung genetisch unterschiedlicher Krebszellen die am besten angepassten Zellen selektiert werden. Eine wichtige Ursache für die Anhäufung genetischer Veränderungen ist eine fehlgeleitete DNA Reparatur. Da DNA Schäden in jeder Körperzelle laufend auftreten, ist die DNA Reparatur ein wichtiger Mechanismus um die DNA Schäden zu reparieren und somit die Ausprägung genetischer Veränderungen zu verhindern. Einer gesunden Zelle stehen mehrere Reparaturoptionen für beschädigte oder durchtrennte DNA Moleküle zur Verfügung. Dabei arbeiten die unterschiedlichen Reparaturwege jedoch mit unterschiedlicher Genauigkeit und Präzision. Ziel dieses Projekts ist es Faktoren herauszufinden, die bestimmen welcher DNA Reparaturweg von der Zelle eingeschlagen wird und warum Krebszellen diese Reparatur öfters fehleranfällig durchführen, was zur Anhäufung von genetischen Veränderungen führen kann. Als Modellsystem werden hierfür gesunde und leukämische B Zellen verwendet, da diese Zellen sehr leicht und in ausreichender Menge für funktionelle Versuche zur Verfügung stehen. Methodisch zeichnet sich das Projekt dadurch aus, dass sowohl genetische Tests durchgeführt werden als auch Genexpressionsprofile erstellt werden. Dadurch können in Kombination mitgeeigneten Reporter-Konstrukten aus gereinigten Zellen wichtige Reparaturfaktoren identifiziert werden. Diese neu entdeckten Faktoren werden in weiterer Folge in Zelllinien getestet, indem sie gezielt überexprimiert, verändert oder stillgelegt werden. Ein besseres Verständnis der DNA Reparatur und dessen Regulation, sowie der häufig auftretenden InstabilitätdesGenoms vonKrebszellen kannentscheidend bei Behandlungsmöglichkeiten von Krebs helfen.