Die Rolle der CGRP-CALCRL Achse bei der AML

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebserkrankung, die bestimmte Arten von Blutzellen sowie deren Vorläufer im Knochenmark betrifft. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt mit dem Alter. Bei manchen jüngeren PatientInnen kann AML geheilt werden, in der Mehrzahl der Fälle verläuft sie jedoch tödlich. Wie bei allen Krebserkrankungen bilden Genveränderungen die Grundlage der AML. Diese betreffen sowohl die Struktur als auch die Aktivität (Expression) bestimmter Gene. Eine Vielzahl verschiedener Änderungen kann AML hervorrufen. Es gibt jedoch wiederkehrende Muster, die Voraussagen über den Krankheitsverlauf erlauben und daher zu Therapieentscheidungen beitragen. Die detaillierte Charakterisierung solcher Genveränderungen hat in den letzten Jahren zur Entwicklung neuartiger, zielgerichteter Therapeutika geführt. Diese tragen zu einer effektiveren Behandlung mit weniger Nebenwirkungen bei, ihre Anwendung ist jedoch auf bestimmte PatientInnengruppen beschränkt. Die wichtigste Säule der Behandlung stellt daher nach wie vor die jahrzehntealte Chemotherapie dar. Diese führt bei der Mehrzahl der PatientInnen zunächst zu einem Krankheitsrückgang (Remission), dem jedoch häufig ein neuerlicher Krankheitsausbruch (Rezidiv) folgt. Das Rezidiv geht auf leukämische Stammzellen (LSZs) zurück, die sich selten teilen, die Chemotherapie überleben, und aus denen in der Folge wieder teilungsaktive AML Zellen entstehen. Rezidivierte AML spricht üblicherweise kaum oder gar nicht auf Chemotherapie an und führt daher meist zum Tod. Auch das Rezidiv und die damit verbundene Therapieresistenz sind auf bestimmte Genveränderungen zurückzuführen, diese sind jedoch noch wenig erforscht. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass das Gen CALCRL, das für ein Rezeptorprotein codiert, beim Rezidiv der AML stärker exprimiert ist als bei der Diagnose. Schon zum Diagnosezeitpunkt korreliert höhere CALCRL Expression mit schlechterem Ansprechen auf Chemotherapie. Erste funktionelle Untersuchungen zeigten, dass die Aktivierung von CALCRL durch CGRP, ein natürlicherweise an CALCRL bindendes Protein, die Chemotherapie-Resistenz von AML-Zellen sowie LSZ-Eigenschaften fördert. Dies soll im vorliegenden Projekt weiter untersucht werden. Dazu werden Mausmodelle verwendet, in denen AML durch genetische Veränderungen, analog den bei menschlicher AML beobachteten, hervorgerufen wird. In diesen Mausmodellen wird einerseits die Expression von Calcrl mit Hilfe gentechnischer Methoden verändert, andererseits werden sie mit dem CGRP-CALCRL Inhibitor Olcegepant behandelt. Der Einfluss dieser Interventionen auf verschiedene Eigenschaften der AML, insbesondere ihr Ansprechen auf Chemotherapie und das Verhalten der LSZs, wird untersucht. Diese Studien werden zu einem besseren Verständnis der Rolle der CGRP-CALCRL-Achse bei Chemotherapie-Resistenz und LSZ-Eigenschaften der AML beitragen, und möglicherweise eine Basis für die Anwendung von Inhibitoren dieser Achse in der AML-Therapie legen.