Regulation der Plasmazellfunktion durch Ikaros und Aiolos

Antikörper-sezernierende Plasmablasten und Plasmazellen bieten durch die Bildung von Antikörpern gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern (Fremdantigene) einen akuten und langfristigen Infektionsschutz. Die enorme Anzahl unterschiedlicher Antigenspezifitäten in der polyklonalen B-Zell-Population wird durch die Rekombination der Immunglobulin-Gene während der frühen B-Zell-Entwicklung erreicht und durch die Affinitätsreifung weiter diversifiziert, ein Prozess, der somatische Mutationen in die Antigen -Bindungsstelle einführt. Konkurrenz um die Aufnahme von Antigen und die anschließende Präsentation an T -Zellen selektiert die besten B-Zell-Klone, um in eine Antikörper-sekretierende Effektorzelle zu differenzieren. Aktivierte B-Zellen entwickeln sich zunächst zu kurzlebigen, proliferierenden Plasmablasten, die anschließend in Überlebensnischen des Knochenmarks einwandern und sich zu ruhenden langlebigen Plasmazellen, auch Gedächtnisplasmazellen genannt, entwickeln. Diese stellen die Grundlage für eine erfolgreiche Impfstrategie dar. Neben den Veränderungen des Zellzyklus und der Langlebigkeit geht die Plasmazelldifferenzierung mit massiven Veränderungen der Genexpression einher. Die bedeutendste funktionelle Veränderung ist der Wechsel vom membrangebundenen Immunglobulin -Transkript zum plasmazellspezifischen sekretierten Immunglobulin-Transkript, das den Antikörper kodiert. Die Entwicklung zu Antikörper-sezernierenden Zellen geht auch mit deutlichen Veränderungen der Zellmorphologie einher, die durch eine Hochregulation der Immunglobulin-Gen-Transkription verursacht wird. Die Sekretion großer Mengen an Immunglobulinproteinen erfordert einen Ausbau der Sekretionsmaschinerie der Zelle. Diese Veränderungen der Zellidentität, Morphologie und Funktion werden durch eine massive Umprogrammierung des Transkriptionsnetzwerks in Plasmazellen implementiert. Bisher sind nur wenige Transkriptionsfaktoren bekannt, darunter IRF4, Blimp1, XBP1 und die Familie der Ikaros-Transkriptionsfaktoren, die die terminale Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen kontrollieren. IRF4 steuert die Initiierung der Differenzierung und das anschließende Überleben von Plasmazellen, Blimp1 bestimmt das Schicksal und die Funktion von Plasmazellen und XBP1 aktiviert das Transkriptionsprogramm, das für die massive Erhöhung der Proteinsekretion essentiell ist. Obwohl zwei exprimierte Mitglieder der Ikaros- Transkriptionsfaktorfamilie, Ikaros und Aiolos, mit der Kontrolle von Plasmazellen in Verbindung gebracht wurden, ist ihre Funktion gänzlich unbekannt. Anhand der bedingten Gendeletion und des induzierten akuten Proteinabbaus in Antikörper-produzierenden Plasmazellen wollen wir die transkriptionelle Rolle von Ikaros und Aiolos in Plasmazellen definieren.

Unser Immunsystem stützt sich auf B-Zellen, spezialisierte Zellen, die fremde Pathogene erkennen und Antikörper bilden, um uns vor Infektionen zu schützen. B-Zellen entstehen in mehreren Entwicklungsstufen: Zunächst reifen B-Zellen im Knochenmark, später entwickeln sie sich zu unterschiedlichen reifen B-Zelltypen, die entweder den Körper überwachen, schnell auf Bedrohungen reagieren oder sich in langlebige Plasmazellen verwandeln, die für dauerhafte Immunität sorgen. Zwei eng verwandte Proteine, Ikaros und Aiolos, sind für die frühe Entwicklung von B-Zellen essenziell, doch ihre Rolle in späteren Phasen war bisher unklar. Mit Unterstützung des FWF-Projekts haben wir untersucht, wie Ikaros und Aiolos die Bildung und Stabilität reifer B-Zellen und Plasmazellen beeinflussen. Dazu nutzten wir genetische Methoden in Mäusen, mit denen wir entweder die Gene, die die Proteine Ikaros and Aiolos kodieren, gezielt ausschalten oder deren Proteine selbst rasch abbauen konnten, um die unmittelbaren Folgen zu beobachten. Unsere Ergebnisse zeigen: Ikaros und Aiolos sind gemeinsam notwendig für die Bildung von follikulären B-Zellen, die zusammen mit T-Zellen eine starke Antikörperantwort auslösen, sowie der Marginalzonen-B-Zellen, die eine schnelle erste Verteidigung gegen Krankheitserreger bereitstellen. Außerdem sind beide Proteine entscheidend für die Entstehung von Antikörper-produzierenden Plasmablasten und für das Überleben langlebiger Plasmazellen - jener Zellen, die nach Infektion oder Impfung für langanhaltenden Schutz sorgen. Fehlen beide Proteine, können diese Zellen nicht entstehen oder aufrechterhalten werden. Um die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen, haben wir untersucht, welche Gene direkt durch Ikaros und Aiolos reguliert werden. Dabei zeigte sich, dass beide Proteine vor allem als Repressoren wirken: Sie halten zahlreiche Gene ausgeschaltet oder nur schwach aktiv, die ansonsten die normale Funktion der B-Zellen stören könnten. Diese Gene kodieren für Proteine, die an Signalübertragung, Zellstruktur oder Proteinstabilität beteiligt sind - Prozesse, die zur falschen Zeit aktiviert die Gesundheit von B-Zellen gefährden könnten. Indem sie diese unerwünschte Aktivität unterdrücken, fungieren Ikaros und Aiolos als "Wächter" der Stabilität und des Gleichgewichts von B-Zellen. Schließlich konnten wir zeigen, dass Ikaros und Aiolos in Plasmazellen eng mit einem weiteren wichtigen Regulator, dem Protein Blimp1, zusammenarbeiten. Gemeinsam bilden diese drei Faktoren ein Netzwerk von Repressoren, das die Identität und das Überleben antikörperproduzierender Zellen sicherstellt. Zusammengefasst zeigt unsere Studie: Ikaros und Aiolos sind nicht nur für die frühe B-Zell-Entwicklung entscheidend, sondern spielen auch eine unverzichtbare Rolle bei der Bildung und Stabilisierung des reifen B-Zell-Systems. Dieses Wissen vertieft unser Verständnis des immunologischen Gedächtnisses und könnte langfristig zur Entwicklung neuer Therapien gegen Immunstörungen oder B-Zell-assoziierte Erkrankungen beitragen.