Die NLRP3/EIF2 Achse in AML

Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebserkrankung, die sich aus unreifen Vorstufen von Knochenmarkzellen entwickelt. Der Begriff Leukämie bedeutet, dass im Blut des Patienten ein überdurchschnittlich hoher Wert an weißen Blutkörperchen (Leukozyten) vorliegt, die durch unkontrollierte Vermehrung von unreifen Knochenmarks-Vorläuferzellen entstehen. Der Zusatz akut zeigt an, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die sehr schnell zu Krankheitssymptomen führt und rasch behandelt werden muss. Im Gegensatz dazu gibt es chronische Leukämien, deren Verlauf sehr langsam voranschreitet. Ursache der AML ist die bösartige Entartung einer unreifen myeloischen Zelle, die dazu führt, dass sich die entartete Zelle schneller als andere Zellen vermehrt. Dadurch werden gesunde Knochenmarkszellen wie rote Blutkörperchen (Erythrozyten), Blutplättchen (Thrombozyten) sowie funktionstüchtige weiße Blutkörperchen (Leukozyten), die den wichtigsten Bestandteil des menschlichen Immunsystems ausmachen, verdrängt. Es ist nach wie vor nicht klar, wie es zu den Veränderungen der myeloischen Zellen kommt und warum der Körper die entarteten Zellen nicht erkennt und beseitigt. Daher, und durch das rasche Voranschreiten der Erkrankung, stellt die AML eine große Herausforderung für Patienten und ihre Ärzte dar. Jüngere Patienten erhalten in der Regel eine intensive Chemotherapie, gefolgt von einer Stammzelltransplantation. Ältere oder Hochrisikopatienten hingegen kommen aufgrund ihrer eingeschränkten körperlichen Fitness oft nicht für eine Standardchemotherapie in Frage. Die Prognose insbesondere für Patienten, die älter als 60 Jahre sind, ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 10 bis 15 %, nach wie vor sehr schlecht. Als Risikofaktoren für die bösartige Veränderung einer Zelle gelten Veränderungen in der Struktur der Chromosomen, sowie Genmutationen. Auch chronische Entzündungen können das Risiko an AML zu erkranken erhöhen, indem sie eine besonders starke Aktivität von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffmolekülen anregen, was eine Schädigung der Erbsubstanz zur Folge haben kann. Im vorliegenden Projekt wird die Rolle des NLRP3 inflammasoms in der AML untersucht. Das NLRP3 inflammasome ist ein Multiproteinkomplex, der eng mit chronischer Entzündung in Zusammenhang gebracht wird. Analysen von Knochenmarkzellen von AML-Patienten zeigen eine deutlich erhöhte Expression von NLRP3 im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, was darauf hindeutet, dass das NLRP3 inflammasome als entzündungstreibende Kraft in der AML eine wichtige Rolle spielen dürfte. Basierend auf unseren Beobachtungen vermuten wir, dass eine niedrige NLRP3 Expression das Wachstum der AML-Zellen einschränkt, und, dass der Eukaryotic Initiation Factor 2 (eIF2) Signalweg hierbei eine wichtige Rolle spielt. Daher besteht das Hauptziel dieses Projekts darin, den Zusammenhang zwischen AML, NLRP3 und dem eIF2 Signalweg aufzuklären, um damit neue Wege für mögliche Therapieansätze aufzuzeigen.