Die Entschluesselung der Funktion der miR-15-Familie

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine RNA-Moleküle in unseren Zellen, die beinahe alle biologischen Prozesse in Säugetieren kontrollieren. Obwohl wir inzwischen wissen, dass miRNAs diese Kontrolle dadurch ausüben, dass sie bestimmte Gene in unseren Zellen beeinflussen, sind wir von einem genauen Verständnis der damit verbundenen Vorgänge weit entfernt. Mit Hilfe dieses Antrags möchte ich daher versuchen, eine bestimmte miRNA-Familie, die sog. miR-15-Familie, genauer zu untersuchen und somit etwas Licht in die Dunkelheit zu bringen. Diese Familie ist hauptsächlich aufgrund der Tatsache bekannt, dass sie in ca. 60 % aller Fälle von chronischer lympozytischer Leukämie, eine der häufigsten Form der Leukämie in Erwachsenen, verloren geht. Aus diesem Verlust kann man schließen, dass die miR-15-Familie in der Lage ist, bestimmte Krebsarten zu unterdrücken. Es ist allerdings völlig unklar, welche Rolle sie unter normalen Bedingungen spielt. Experimente von anderen Wissenschaftlern und von uns deuten an, dass die Mitglieder der miR-15- Familie steuern können, ob eine Zelle überlebt oder ob sie stirbt, ob sie sich teilt oder ob sie mit dem Wachsen aufhört. Darüber hinaus scheint die miR-15-Familie einen Einfluss darauf zu haben, ob eine Zelle sich unter bestimmten Bedingungen in einen etwas anderen Zelltyp umwandeln kann, ein Prozess, den man allgemein als Differenzierung bezeichnet. Diese Entscheidungen spielen vor allem in Organismen eine Rolle, die aus vielen Milliarden Zellen bestehen, wie z.B. dem Menschen. Wir glauben daher, dass die miR-15-Familie in verschiedensten Prozessen in unseren Körpern eine entscheidende Funktion übernimmt, aber das ist bis jetzt nicht experimentell untersucht worden. Aus diesem Grund möchten wir einzelne Mitglieder oder parallel alle Mitglieder der miR-15- Familie ausschalten und beobachten, welche biologischen Prozesse von diesem Verlust am stärksten betroffen sind. Dabei werden wir uns zunächst auf bestimmte Organe wie z.B. das Immunsystem konzentrieren, das in unserem Körper für die Bekämpfung von Krankheiterregern wie Viren und Bakterien zuständig ist. Außerdem möchten wir untersuchen, wie sich der Verlust der gesamten miR-15-Familie auf verschiedene Krebserkrankungen auswirkt. Insgesamt hoffen wir, dass unsere Arbeit die Funktion der miR-15-Familie unter normalen Bedingungen sowie im Falle von Krebs- und anderen Erkrankungen verdeutlicht. Dieses grundlegende Verständnis kann uns auf lange Sicht helfen, die Funktion von miRNAs auch im Rahmen von Therapien zu nutzen.

MicroRNAs (miRNAs) sind kleine RNA-Moleküle in unseren Zellen, die beinahe alle biologischen Prozesse in Säugetieren kontrollieren. Obwohl wir inzwischen wissen, dass miRNAs diese Kontrolle dadurch ausüben, dass sie bestimmte Gene in unseren Zellen beeinflussen, sind wir von einem genauen Verständnis der damit verbundenen Vorgänge weit entfernt. Im Rahmen dieses Antrags haben wir die miR-15-Familie genauer untersucht. Diese Familie, bestehend aus insgesamt 6 verschiedenen miRNAs, ist hauptsächlich aufgrund der Tatsache bekannt, dass einzelne Familienmitglieder in ca. 60 % aller Fälle von chronischer lymphozytischer Leukämie, eine der häufigsten Form der Leukämie in Erwachsenen, verloren gehen. Aus diesem "Verlust" kann man schließen, dass die miR-15-Familie in der Lage ist, bestimmte Krebsarten zu unterdrücken. Es ist allerdings völlig unklar, welche Rolle sie unter normalen Bedingungen spielt. Indem wir einzelne oder mehrere Mitglieder der miR-15-Familie parallel ausschaltet und im Anschluss daran beobachtet haben, welche biologischen Prozesse infolgedessen am stärksten betroffen sind, haben wir deren individuelle Funktion aufklären können. Zwei Mitglieder der miR-15-Familie haben sich dabei z.B. als entbehrlich herausgestellt, was vermutlich darauf zurückzuführen ist, dass die verbliebenen miRNAs deren Arbeit zumindest zum Teil übernehmen können. Für diese restlichen vier Familienmitglieder haben wir wichtige Funktionen im Immunsystem, das in unserem Körper für die Bekämpfung von Krankheitserregern wie Viren und Bakterien zuständig ist, beschreiben können. Wir haben herausgefunden, dass diese miRNAs die Entwicklung von verschiedenen Typen von B-Zellen, speziellen Immunzellen, die normalerweise für die Produktion von Antikörpern zuständig sind, regulieren und limitieren. Hierbei scheint die miR-15-Familie zu beeinflussen, wie sich die entsprechenden Zellen verhalten, d.h. ob sie sich teilen oder nicht mehr vermehren, oder ob sie sich unter bestimmten Bedingungen in einen etwas anderen Zelltyp umwandeln. Interessanterweise handelt es sich bei einem der B-Zelltypen, die sich anreichern, wenn sie nicht mehr unter der Kontrolle der miR-15-Familie stehen, um eine Population, aus der vermutlich die lymphozytische Leukämie entsteht. Wir vermuten daher, dass der Verlust der miR-15-Familie zunächst nur ermöglicht, dass die Zahl der leukämischen Vorläuferzellen mit der Zeit zunimmt, aber dass sich diese dann gegebenenfalls zur vollständigen Erkrankung hin verändern. Neben der lymphozytischen Leukämie haben wir darüber hinaus festgestellt, dass ohne die Kontrolle der miR-15-Familie auch eine andere Form der Leukämie entstehen kann, bei der myeloide Zellen unkontrolliert wachsen. Wir wissen wir allerdings noch nicht, wie genau die miRNAs diesen Prozess normalerweise limitieren. Zusammenfassend hat uns dieses Projekt einen besseren Einblick in die Funktion der miR-15-Familie ermöglicht. Das hat zu einem besseren Verständnis des Immunsystems sowie der Funktionsweise der miR-15-Familie unter normalen Bedingungen beigetragen und uns Hinweise gegeben, wie der Verlust der miR-15-Familie kausal mit der Krebsentstehung zusammenhängt.