Fibroblast Growth Factor Receptor 4 im Glioblastom

Das Glioblastom stellt einen hoch-aggressiven, fast immer tödlichen Hirntumor dar. Da bei dieser Erkrankung Chemotherapie und Strahlentherapie nur bedingt wirksam sind, ist die Entwicklung neuer Therapieansätze von höchster Dringlichkeit. In den letzten Jahren wurde die klassiche Chemotherapie immer mehr durch neue gezieltere Krebstherapeutika ersetzt, die sich gegen spezifische, molekulare Veränderungen des Tumorgewebes richten (targeted therapy). Derartige gezielte Therapieansätze können in mehreren Krebsarten bereits ausgezeichnete Erfolge aufweisen. Leider gibt es hier im Bereich des Glioblastoms noch relativ geringe Fortschritte. Auch gezielte Therapieansätze mit Inhibitoren von im Glioblastom überaktivierten Tyrosinkinase-Rezeptoren, wie dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), waren bisher weitgehend erfolglos. Neben EGFR sind auch Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) an der Glioblastomentstehung beteiligt und tragen zur Gefäßversorgung und Stammzellartigkeit der Erkrankung bei. Das vorgelegte Projekt soll klären, inwieweit eines dieser krebsfördernden Enzyme, nämlich FGFR4, ein potentielles Ziel für eine neuartige Glioblastomtherapie darstellen kann. Die entsprechende Hypothese beruht auf präklinischen Vordaten unserer Arbeitsgruppe (Leitung: Prof. Dr. Walter Berger), die zeigen, dass eine spezifische Hemmung des FGFR4 das drei-dimensionale Wachstum von Glioblastomen und somit die Tumorbildung im Mausmodell massiv hemmt. Die Blockade von FGFR1 und auch von EGFR hemmte zwar das Wachstum von Glioblastomzellen in der Kulturschale (in vitro) deutlich effizienter im Vergleich zu FGFR4, im lebenden Organismus hingegen war die Situation umgekehrt. Genetische EGFR und FGFR1 Hemmung zeigten zwar auch in vivo wachstumsverzögernde Aktivität, die Effekte waren aber deutlich ineffizienter als eine FGFR4 Blockade, die das Tumorwachstum zu Gänze verhinderte. Das vorliegenden Projekt soll nun -unter Verwendung einer umfassenden Kollektion von Operationsmaterial, verschiedensten Tumorzellproben und präklinischen Modellen- die molekularen Grundlagen der krebsfördernden Wirkung von FGFR4 im Glioblastom erforschen. Humane Tumorproben werden auf Expression von FGFR4 im Vergleich zu anderen Krebsgenen untersucht und diese Daten mit klinischen Parametern wie Aggressivität der Erkrankung und Therapieansprechen verglichen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf dem Gliosarkom, einer hoch-aggressiven Subform des Glioblastoms mit häufig hohen FGFR4 Werten. In Zell- und Transplantationsmodellen mit gentechnisch veränderter FGFR4 Expression (sowohl Überexpression als auch Ausschaltung) wird der Beitrag von FGFR4 zu Migration, Invasivität und Stammzellartigkeit und die entprechend veranwortlichen Signaltransduktionswege untersucht. Weiters wird analysiert, ob eine pharmakologische Blockade von FGFR4 mit spezifischen Inhibitoren gegen präklinische Glioblastom- und Gliosarkom-Modelle wirksam ist. Somit wird im vorliegenden Projekt ein neuer gezielter Therapieansatz für das humane Glioblastom umfassend auf seine Verwendbarkeit geprüft.

Viele primäre Hirntumoren, also Tumore die - im Gegensatz zu Metastasen - direkt aus dem Hirngewebe entstehen, sind hochaggressiv und durch eine schlechte Prognose der betroffenen Patient:innen charakterisiert. Dies betrifft vor allem das - bei Erwachsenen am häufigsten auftretende - Glioblastom, aber auch einige kindliche Hirntumore, wie z.B. Gliome und einige Arten des Ependymoms. Tumore werden durch verschiedene Signalmoleküle und -wege zu ihrem malignen Wachstum angetrieben. Während im gesunden Gewebe die Wachstumsfaktoren meist die entsprechenden Rezeptoren auf anderen Zelltypen aktivieren, sind Krebszellen oft durch die eigenständige Synthese beider Komponenten vom Umgebungsgewebe unabhängig. Alternativ können die Wachstumsfaktor-Rezeptoren so mutiert und verändert werden, dass Krebszellen keine Wachstumsfaktoren zur Signalaktivierung benötigen. Dadurch werden die Krebszellen in ihrem bösartigen Wachstum autonom und unabhängig. So liegt zum Beispiel der "Epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor" (EGFR) im Glioblastom häufig genetisch verändert vor und treibt nicht nur das Tumorwachstum an, sondern unterstützt auch die Lebensfähigkeit der Krebszellen und trägt zum Therapieversagen bei. Dennoch hat eine Blockade dieses Rezeptors, wie im EGFR-veränderten Lungenkrebs klinisch erfolgreich eingesetzt, leider keinen anhaltenden Therapieerfolg gebracht. Ein Grund besteht in der Redundanz der Wachstumssignale, die füreinander einspringen können. Im vorliegenden Projekt haben wir ein weiteres krebsförderndes Signalsystem, die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und ihre vier Rezeptoren (FGFR1-FGFR4), auf ihre Rolle im aggressiven Wachstum von primären Hirntumoren auf vielfältige Weise untersucht, wobei der Fokus auf dem besonders aggressiven Glioblastom, aber auch auf kindlichen Hirntumoren lag. Neben der Analyse von eigenen, in internationalen Kooperationen generierten, und öffentlich zugänglichen großen Datensammlungen ("big data sets"), haben wir multiple 2- und 3-dimensionale Krebsmodelle, inklusive direkt aus gut charakterisiertem Patient:innen-Material gewonnene Proben, untersucht. Der Fokus lag dabei, aufgrund von vielversprechenden Vordaten, auf dem noch relativ wenig untersuchten FGFR4, im Vergleich zu den anderen FGFR-Vertretern. Diese Rezeptoren wurden nicht nur hinsichtlich ihrer Rolle im Krebsgeschehen, sondern auch als mögliche Therapie-Ansatzpunkte evaluiert. Wir konnten tatsächlich eine Gruppe von Glioblastomen identifizieren, deren invasives Wachstum von FGFR4 Signalen abhängt. Es konnte gezeigt werden, dass FGFR4 mit einer Gruppe von Adhäsionsmolekülen, den sogenannten Integrinen, interagiert, und damit die Migrations- und Invasionsfähigkeit der Krebszellen unterstützt. Eine kombinierte Hemmung von FGFR4 und bestimmten Integrinen führte zu Adhäsionsverlust und einem effizienten Absterben der Glioblastomzellen. Zusätzlich zu vielen aus Patientenmaterial etablierten Glioblastommodellen von erwachsenen Patient: innen wurden in diesem Projekt auch Gewebe und Modelle aus kindlichen Hirntumoren untersucht. Hier scheinen mehrere FGF/FGFR Familienmitglieder zentral zum Krebsgeschehen bei Gliomen und Ependymomen beizutragen, und FGFR-Moleküle wurden auch in diesem Projekt als direkte Therapie-Ansatzpunkte in Hirntumoren bei Kindern nachgewiesen. In ersten Fällen konnte auch klinisch ein Ansprechen auf FGFR Blockade nachgewiesen werden. Somit haben die Resultate des vorliegenden Projekts direkte Relevanz für das Verständnis der molekularen Veränderungen von Hirntumoren und identifizieren mögliche klinische Ansatzpunkte für gezielte Therapien.