Bedeutung von Neurokinin B Neuronen im Bed Nucleus der Stria terminalis

Angststörungen sind die größte Gruppe von Hirnerkrankungen in Europa und stellen eine besondere sozioökonomische Herausforderung an die Gesellschaft dar. Ein großer Teil der behandelten Patienten sprechen nur unzureichend auf die Therapie an und leiden zudem häufig unter einem chronischen Krankheitsverlauf. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen von Angsterkrankungen könnte zur Entwicklung neuer Therapieoptionen beitragen. Angsterkrankungen sind durch Episoden von pathologischer, fehlregulierter Angst und Furcht gekennzeichnet. Dabei wir Angst als ein Zustand mit genereller Vorahnung einer undefinierten Bedrohung angesehen, wohingegen Furcht eine Reaktion auf eine klar definierte, präsente Gefahr darstellt und immer auch Lernvorgänge beinhaltet. Neuere Forschungsdaten deuten darauf hin, dass Neuropeptide, also Botenstoffe die aus Aminosäuren aufgebaut sind, an der Modulation von Angst und Frucht gleichermaßen beteiligt sind. Tachykinine, zu denen auch Neurokinin B (NKB) gehört, sind eine Gruppe solcher Neuropeptide, die häufig in limbischen Gehirnregionen, die an der Verarbeitung emotionaler Reize beteiligt sind, vorkommen. So auch im Bed Nucleus der stria terminalis (BNST), einem Hirnkern, der hauptsächlich mit Angst in Zusammenhang gebracht wurde, der aber auch an der Entstehung von Furcht und hier vor allem an der Generalisierung und Aufrechterhaltung einer Fruchtreaktion beteiligt ist. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es nun, NKB-haltige Neurone im BNST genauer zu untersuchen und sie dann hinsichtlich ihrer Verschaltungen und ihrer Funktion in der Entstehung und Auslöschung von Fruchtverhalten zu charakterisieren. Wir wollen vor allem jene Projektionen untersuchen, die zu den bekannten Zentren zur Verarbeitung emotionaler Reize im Mandelkern (Amygdala) projizieren. In präliminieren Experimenten konnten wir die Verteilung von NKB Neuronen im BNST und eine vorläufige Einteilung der NKB Neurone in neurochemisch definierte Subgruppen vornehmen. Durch genetische Markierung, mittels lokaler Injektion von viralen Vektoren, wurde das unerwartet stark verzweigte Netzwerk der entsprechenden Nervenzellfortsätze in einem 3D Model erfasst. Erste Hinweise auf eine Funktion dieser Neurone in der Verarbeitung von Furcht konnten durch die Expression von sogenannten Desginer Rezeptoren erbracht werden. Dies sind Rezeptoren, die nicht durch endogene Neurotransmitter, sondern nur durch spezifische Medikamente aktiviert werden. Dadurch können speziell NKB Neurone im BNST aktiviert werden. Hier hat sich interessanterweise initial eine Steigerung der Frucht, im weiteren Verlauf jedoch eine schnellere Auslöschung derselben gezeigt hat. Es ist nun in der Folge geplant, die Rolle dieser Neurone in der Verarbeitung von Frucht genauer zu untersuchen. Zusätzlich wollen wir die Verbindungen zu den Aymgdalakernen, sowie die dabei aktivierten neuronalen Populationen und deren spezielle Funktion untersuchen. Durch den konzertierten Einsatz neurochemischer, elektrophysiologischer und transgener Methoden wollen wir eine spezielle Neuronengruppe in einem kleine Hirnareal sowohl strukturell als auch funktionell charakterisieren und somit neue Ansatzpunkte für die Therapie von Angststörungen erarbeiten.

Bedeutung von Neurokinin B-haltigen Nervenzellen in der Integration von Angst Angststörungen sind weltweit die häufigsten Hirnerkrankungen und stellen eine besondere sozioökonomische Herausforderung dar. Ein großer Teil der Patienten spricht nur unzureichend auf etablierte Therapien an und leidet zudem unter einem chronischen Krankheitsverlauf. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen könnte zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen. Angsterkrankungen sind durch Episoden von pathologischer, fehlregulierter Angst gekennzeichnet. Neuere Forschungsdaten deuten darauf hin, dass Neuropeptide als Botenstoffe an der Modulation von Angst und Furcht beteiligt sind. Tachykinine, zu denen auch Neurokinin B (NKB) gehört, sind eine Gruppe solcher Neuropeptide, die häufig in limbischen Gehirnregionen, die an der Verarbeitung emotionaler Reize beteiligt sind, vorkommen. So auch im "Bed Nucleus der stria terminalis", einem Hirnkern, der hauptsächlich mit angeborenen Angstreaktionen in Zusammenhang gebracht wird, der aber auch an der Generalisierung und Aufrechterhaltung von erlerntem Angstverhalten (=Furcht) beteiligt ist. Ziel des Projekts war es, NKB-haltige Neurone im BNST genauer zu untersuchen und sie dann hinsichtlich ihrer Verschaltungen und ihrer Funktion in der Entstehung von Angst- und Furchtverhalten zu charakterisieren. Die Ergebnisse des Projekts zeigen, dass NKB-haltige Neurone in bestimmten Gehirnarealen Angst und langanhaltende Furchtzustände auslösen können. Gleichzeitig führt die Aktivierung dieser Nervenzellen zu einer Reduktion der Nahrungsaufnahme, sowie bei Langzeitstimulation auch zu einer moderaten Reduktion des Körpergewichts. Interessanterweise waren diese Veränderungen vor allem in männlichen Individuen zu beobachten, bei weiblichen Individuen hingegen nicht. Die Resultate deuten darauf hin, dass NKB-haltige Neurone im Gehirn die Integration von emotionalen und metabolischen Reizen kontrollieren und somit adaptives Verhalten bedingen können. Daher dürfte diese Nervenzellgruppe ein neuronales Korrelat für die Verbindung von Angst und langanhaltender Furcht mit reduzierter Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust darstellen. Zudem dürfte die Assoziation von metabolischen und emotional-affektiven Dysfunktionen in Betroffenen auf einer Störung in diesen neuronalen Schaltkreisen beruhen. Der Integration und wechselseitigen Beeinflussung von Nahrungsaufnahme und Emotionen und die dabei auftretenden geschlechtsspezifischen Unterschiede in den zugrundeliegenden neuronalen Schaltkreisen und Transmitter Systemen kommt besonders bei der Übertragung der Erkenntnisse auf den Menschen und möglicher therapeutischer Maßnahmen eine besondere Bedeutung zu. Ein Ungleichgewicht und eine funktionelle Beeinträchtigung von NKB-haltigen Neuronen kann jedenfalls als mögliche Erklärung für die hohe Komorbidität von Angst- und Essstörungen herangezogen werden.