Die Rolle des Calcium-sensing Rezeptors in Kolonkrebs

Dickdarmkrebs ist eine multifaktorielle, schrittweise verlaufende Erkrankung, bei deren Entstehung sowohl genetische Faktoren als auch Lebensstil, insbesonders die Ernährung, eine wichtige Rolle spielen. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Kalziumzufuhr das Risiko für bösartige Erkrankungen des Dickdarms vermindert, wobei angenommen wird, dass dieser Effekt durch den extrazellulären Calcium- sensing Rezeptor (CaSR) mediiert wird. Der CaSR fungiert als zentraler Regulator der Kalziummengen im Blut. Der CaSR ist im Menschen überall exprimiert und ist sowohl im gesunden Gewebe als auch in verschiedenen Tumoren nachweisbar. Entlang des gesamten Gastrointestinaltraktes exprimiert, beteiligt sich der CaSR im Nährstoff-Sensing, hemmt die Flüssigkeitssekretion und stimuliert die Zelldifferenzierung. Rezente Daten, denen zufolge die Expression des CaSR in manchen Tumoren (Nebenschielddrüse, Kolon) verloren geht, weisen darauf hin, dass der CaSR in diesen Geweben als Tumorsuppressor fungiert. Unsere Hypothese ist, dass der Verlust des CaSR im Tumor die regulatorischen Funktionen von Kalzium einschränkt, wodurch Krebszellen mit geringer CaSR Expression einen Wachstumsvorteil haben. Folglich sollte eine Überexpression von CaSR zu einer niedrigeren Teilungsrate der Kolonzellen führen. Ziel des Projektes ist es, festzustellen, ob eine Überexpression des CaSRs in einer Krebs-Zelllinie die Bösartigkeit dieser Zellen reduzieren kann. Weiters werden wir untersuchen, ob klinisch-relevante Mutationen des CaSRs Wachstum und Funktion der Dickdarmzellen beeinträchtigen und ob Personen, die Träger entsprechender CaSR-Mutationen sind, ein größeres Dickdarmkrebsrisiko haben. Durch die im Rahmen dieses Projektes geplanten Versuche kann geklärt werden, ob der Verlust der CaSR- Expression dem Tumor einen Wachstumsvorteil verschafft und ob der CaSR einen Marker für die Kalziumsensitivität des Tumors darstellt. Ist dies der Fall, sollen Substanzen die die Expression des CaSR- erhöhen eingesetzt werden, um die wachstumshemmende Wirkung dieses Moleküls zu verstärken. Ein besseres Verständnis der Rolle des CaSR bei den Dickdarmtumoren ist von großer Wichtigkeit, um neue Möglichkeiten für Prävention und Therapie dieser Krebserkrankung zu eröffnen.

In unserem Projekt wollten wir testen, ob ein bestimmtes Molekül, der so genannte Calcium-Rezeptor (CaSR, Kalziumrezeptor), bei der Verhinderung von Dickdarmkrebs nützlich sein könnte. Rezeptoren sind Moleküle, die andere Moleküle - so genannte Liganden - binden können und dann verschiedene Funktionen als "Schalter" in den Zellen oder Geweben übernehmen. Interessanterweise ist der Kalziumrezeptor in der Lage, nicht nur Kalzium, sondern auch andere Liganden zu binden. Die Hauptaufgabe dieses Rezeptors besteht in der Regulierung des Kalziumspiegels im Blut. Der Kalziumrezeptor ist in allen Organen vorhanden, die an der Regulierung des Kalziumspiegels im Blut beteiligt sind. Der Rezeptor kann jedoch auch in anderen, nicht kalziumbezogenen Organen vorhanden sein, wo er unter anderem vermutlich die Entwicklung von Tumoren oder Entzündungen reguliert. Unsere Ergebnisse haben nun gezeigt, dass der Kalziumrezeptor oder seine Aktivierung durch natürliche oder pharmakologische Liganden (Medikamente) die Entwicklung von Dickdarmtumoren nicht beeinflussen konnte. Interessanterweise spielt der Kalziumrezeptor aber unter anderem auch bei Entzündungskrankheiten, wie z.B Asthma, eine Rolle. Eine chronische (langanhaltende) Entzündung des Darms, die so genannte chronisch entzündliche Darmerkrankung (IBD), ist eine sehr schwere Erkrankung, welche zur Entwicklung von Darmkrebs führen kann. Daher wollten wir die Rolle des Kalziumrezeptors bei IBD untersuchen. Es existieren keine "normalen" Darmzelllinien, die im Labor verwendet werden können, deswegen mussten wir mit Dickdarmkrebszellen arbeiten. Da Dickdarmkrebszellen kein Kalziumrezeptor haben, haben wir die Zellen gentechnisch so verändert, dass sie hohe Mengen des Rezeptors aufweisen, damit wir diese als Modellsystem verwenden konnten. Mit diesen Zellen testeten wir, ob der Kalziumrezeptor die Entzündung beeinflusst, und stellten fest, dass bereits das Vorhandensein des CaSR an sich zu einer höheren Produktion von Entzündungsfaktoren führt. Als wir die Zellen nun mit Liganden des Kalziumrezeptors stimulierten, wurden sogar noch mehr Entzündungsfaktoren produziert. Wir haben dann getestet, ob der Rezeptor auch an der eigentlichen Darmentzündung beteiligt ist und ob wir ihn mit spezifischen Medikamenten angreifen können. In einem Mausmodell für Darmentzündungen konnten wir zeigen, dass Medikamente, die den Kalziumrezeptor hemmen, den Schweregrad der Entzündung verringern, während Medikamente, die den Rezeptor aktivieren, die Symptome verschlimmerten. Da es keine bekannte Heilung für IBD gibt und die chirurgische Entfernung der geschädigten Darmabschnitte oft notwendig ist, ist die Suche nach Medikamenten, die die Entwicklung der Krankheit hinauszögern oder sogar zu einer Heilung führen könnten, eine medizinische Notwendigkeit. Die Ergebnisse unseres Projekts bieten eine wichtige Grundlage, um weiter zu untersuchen ob CaSR-spezifische Medikamente für die Behandlung von Darmentzündungen verwendet werden könnten.