NOD1 reguliert die tolerogene Wirkung von Dendritischen Zellen

NOD1(Nucleotide-binding oligomerizationdomain-containing protein 1) ist ein Mustererkennungsrezeptor, den man der Familie der NOD-like Rezeptoren (NLRs) zuordnet. Mustererkennungsrezeptoren detektieren hochkonservierter Moleküle, die auf pathogenen Keimen zu finden sind und aktivieren eine Kaskade an Entzündungsvorgängen, die den betroffenen Organismus vor einer schnellen und starken Ausbreitung des pathogenen Keims schützen. Obwohl NOD1 somit eine äußerst wichtige Funktion in der Immunabwehr innehat, ist eine exzessive Aktivierung von NOD1 stark mit chronischen Entzündungsreaktionen und einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert. Somit stellt eine Hemmung von NOD1 einen interessanten neuen Ansatz zur Bekämpfung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen dar. Die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen ist jedoch schwierig, solange die Funktion von NOD1 nicht vollständig aufgeklärt ist. Basierend auf jüngsten Daten stellen wir die Hypothese auf, dass NOD1 nicht nur hochkonservierte Pathogen-Strukturen erkennt, sondern auch in Abwesenheit möglicher Aktivatoren einen starken Einfluss auf das Immunsystem nimmt. Wir zeigen, dass die Hemmung der NOD1Expressioninhumanen dendritischenZellen die entzündungshemmenden Eigenschaften dieser Zellen verstärkt. Dies könnte wiederum das Potential der Dendritischen Zellen erhöhen, anti-inflammatorischeLymphozyten Populationen zu induzieren. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Rolle von NOD1 in Dendritischen Zellen, abseits seiner bekannten Funktion als Mustererkennungsrezeptor, auf zellulärer und molekularer Ebene zu studieren und besser zu verstehen. Um Einblicke in die immunologischen Konsequenzen der NOD1 Hemmung zu bekommen, wird der Effekt auf T-Zell- Differenzierung und die Funktion der entsprechenden T-Zellpopulationen in vitro und in vivo untersucht. Auf molekularer Ebene konnten wir bereits einige Moleküle wie STAT1, STAT3, SOCS2 und einzelne Komponenten des IL-10 Signalwegs als mögliche Schlüsselmoleküle identifizieren. Da konkrete Interaktionen dieser Komponenten und deren Verhältnis zu NOD1 jedoch nicht geklärt sind, sollen die molekularen Wirkungsmechanismen, die unseren Beobachtungen zugrunde liegen, ebenfalls im Detail analysiert werden. Diese Studie soll zeigen, dass NOD1 nicht länger als einfacher Mustererkennungsrezeptor gesehen werden kann und soll zu einem besseren Verständnis der Liganden unabhängigen Funktionen von NOD1 beitragen, wodurch sich in Zukunft potentielle, neue Perspektiven für die Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen eröffnen könnten.

Das Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen-enthaltende Protein 1 (NOD1) ist ein wichtiges Mitglied der Familie der Mustererkennungsrezeptoren. Die Hauptfunktion von NOD1 besteht darin, bakterielle Komponenten ("Muster") zu erkennen und Entzündungsprozesse einzuleiten, um die Vermehrung der Bakterien im Wirtsorganismus (zB im Menschen) zu verhindern. Obwohl NOD1 eine Schlüsselrolle bei der Verteidigung des Wirts gegen krankeitserregende Mikroben spielt, wird vermutet, dass unkontrollierte NOD1 Expression, oder Mutationen im NOD1 Gen eine wichtige Funktion bei chronischen Entzündungskrankheiten übernehmen und ein erhöhtes Krebsrisiko darstellen. Daher könnte NOD1 ein vielversprechendes Ziel für neuartige Behandlungen von chronischen Entzündungen sein. Allerdings wurden auf diesem Gebiet bisher nur sehr wenige Fortschritte erzielt. Unser Ziel war es daher, ein detailliertes Verständnis von NOD1 und den zellulären und molekularen Mechanismen zu erlangen, die zu seiner Aktivierung beitragen. In diesem Projekt berichten wir, dass NOD1, auch unabhängig von seiner Funktion als Mustererkennungsrezeptor, Entzündungen fördern kann, indem er entzündungshemmende Signalwege unterdrückt. Diese Erkenntnis stützt unsere Hypothese, dass die Hemmung von NOD1 eine mögliche Strategie zur Behandlung von chronischen Entzündungen darstellen könnte. Um unser Verständnis der molekularen Mechanismen, die zur Entwicklung von chronischen Entzündungskrankheiten führen weiter zu vertiefen, haben wir uns auf den menschlichen Krankheitserreger Helicobacter pylori (H. pylori) konzentriert. Dieses Gram-negative Bakterium kann eine anhaltende Infektion der Magenschleimhaut verursachen und wurde als wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Magenkrebs identifiziert. Magenkrebs ist eine der aggressivsten Krebserkrankungen und die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir eine bestimmte Art von primären Immunzellen, die sogenannten humanen CD1c+ dendritischen Zellen, als relevantes Modell für die Untersuchung der Immunantwort auf H. pylori identifizieren. Basierend auf diesem und anderen relevanten Zellmodellen, konnten wir neue molekulare Mechanismen aufklären, die zu chronisch-entzündlichen Immunreaktionen führen, die durch Helicobacter pylori ausgelöst werden. Insgesamt hat das aktuelle Projekt unser Verständnis von tolerogenen dendritischen Zellen im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen deutlich verbessert und die entzündungsfördernde Rolle von NOD1 neben seiner bekannten Funktion als Mustererkennungsrezeptor weiter verdeutlicht.