Humane Antikörperantwort gegen Zika und andere Flaviviren

Flaviviren gehören zu den bedeutendsten durch Arthropoden (Stechmücken und Zecken) übertragenen Viren des Menschen. Dazu zählen Erreger wie Zika, Dengue, Gelbfieber, West Nil, Japanische Enzephalitis und Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) Viren. Einige davon haben sich in letzter Zeit dramatisch ausgebreitet und neue Gebiete erobert. Als bestes Beispiel dient das Zika Virus, das nach Ausbrüchen auf pazifischen Inseln nun auch Süd- und Zentralamerika erreicht hat. Flaviviren verursachen ein breites Spektrum klinischer Symptome, von milden fieberhaften Infekten bis zu lebensbedrohenden Erkrankungsbildern. Im Zuge der Infektion bildet der Mensch Antikörper als Teil der Immunantwort, die einen langanhaltenden Schutz gegen das jeweilige Virus vermitteln. Die Schutzwirkung der Antikörper beruht auf ihrer Fähigkeit, an die Oberfläche der Viruspartikel zu binden und dadurch deren Infektiosität zu neutralisieren. Immunantworten sind jedoch heterogen und führen zur Bildung eines Spektrums verschiedener Antikörper im Blut, die an unterschiedliche Teile des Virus binden. Einige davon können die Infektion sehr wirksam hemmen, während andere unwirksam sind. Solche nicht neutralisierenden Antikörper können sogar die Infektion bestimmter Zellen verstärken und dadurch möglicherweise zur Entstehung schwerer Erkrankungen beitragen. So werden das hämorrhagische Dengue Fieber und Dengue Schock-Syndrom mit diesem Phänomen in Verbindung gebracht, und es besteht die Sorge, dass es auch bei den in der Schwangerschaft beobachteten Missbildungen (z.B. Mikrozephalien) nach Zika Virusinfektionen eine Rolle spielt. Der Schwerpunkt des vorliegenden Projekts besteht in der Erforschung der Antikörper Zusammensetzung des Blutes nach Infektionen mit dem Zika, Dengue, West Nil, und FSME Virus sowie nach Gelbfieber und FSME Impfung, insbesondere in der Bestimmung der Balance zwischen neutralisierenden und Infektions-verstärkenden Antikörpern. Besonderes Augenmerk wird dabei auf jene Gruppe von Antikörpern gelegt, die zwar mit allen Flaviviren reagieren können, aber nicht zu deren Neutralisation beitragen. Diese Antikörper sind wahrscheinlich hauptverantwortlich für Infektions-verstärkende Phänomene, aber bisher gibt es keine vergleichende Information, in welchem Ausmaß sie im Vergleich zu neutralisierenden Antikörpern nach verschiedenen Flavivirus Infektionen und Impfungen gebildet werden. Solche breit reaktiven aber nicht neutralisierenden Antikörper können auch ein unerwünschtes Ergebnis von Flavivirus Impfungen sein und behindern außerdem die spezifische Infektionssdiagnostik. Das vorliegende Projekt wird daher nicht nur neue grundlegende Einsichten in die Flavivirus-Immunantwort liefern sondern ist auch für die Entwicklung neuer Impfstoffe und diagnostischer Tests von Bedeutung.

Flaviviren sind wichtige humane Krankheitserreger, die durch Arthropoden (Stechmücken und Zecken) übertragen werden. Zu ihnen zählen u.a. Zika-, Dengue-, Gelbfieber- (GF), West-Nil- und Frühsommermeningoenzephalitis (FSME)-Viren. Einige dieser Viren haben sich in der Vergangenheit dramatisch ausgebreitet und neue Gebiete erschlossen, besonders deutlich veranschaulicht durch die jüngsten Ausbrüche von Zika auf den pazifischen Inseln sowie in Süd- und Mittelamerika. Flaviviren verursachen ein breites Spektrum an klinischen Erkrankungen, von leichten fieberhaften Infektionen bis hin zu lebensbedrohlichen Symptomen. Es gibt keine spezifischen antiviralen Medikamente zur Behandlung, aber einige sehr wirksame Impfstoffe werden zur Prophylaxe eingesetzt. Alle Flaviviren sind Antigen-verwandt, und Flavivirus-Infektionen und/oder Impfungen induzieren Typ-spezifische Antikörper (die das Virus wirksam neutralisieren und einen langlebigen Schutz bewirken) sowie Antikörper, die mit anderen Flaviviren kreuzreagieren und normalerweise nicht protektiv sind. Eine präexistierende Flavivirus-Immunität kann bei nachfolgenden sekundären Infektionen mit anderen Flaviviren oder heterologen Impfstoffen die Immunantwort durch das existierende immunologische Gedächtnis modulieren. In unserer Arbeit haben wir die Wirkung einer prä-existierenden Flavivirus-Immunität auf die Antikörper-Antworten gegen a) Zika-Virus-Infektion und b) FSME-Impfung untersucht. In beiden Studien beobachteten wir einen starken Anstieg ("Booster") von breit kreuzreaktiven IgG-Antikörpern, die jedoch das FSME- oder Zika-Virus nicht neutralisierten. Bemerkenswerterweise war in der prä-immunen FSME-geimpften Kohorte die neutralisierende Antikörperantwort gegen das FSME-Virus sogar beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass die Gedächtnisantwort gegen kreuzreaktive Regionen auf Kosten der Bildung neuer FSME-Virus-neutralisierender Antikörper erfolgte ("Antigene Erbsünde", engl. "original antigenic sin"). Ein solcher Effekt trat bei der prä-immunen Zika-Virus-infizierten Gruppe nicht auf. Diese Personen produzierten Zika-Virus-spezifische neutralisierende Antikörper ähnlich der naiven Kontrollgruppe. Wir beobachteten jedoch eine Verringerung neu gebildeter Zika-Virus-spezifischer IgM-Antikörper in der prä-immunen Gruppe. Eine Beeinträchtigung der Bildung von IgM-Antikörpern kann wichtige biologische Konsequenzen haben, da wir gezeigt haben, dass sie signifikant zur Virusneutralisation beitrugen und eine Infektionsverstärkung durch andere Antikörper verhinderten. Zusammengenommen liefern unsere Daten neue Einblicke in die Auswirkungen bereits bestehender kreuzreaktiver Immunitäten auf die Spezifitäten und funktionellen Aktivitäten von Antikörperreaktionen bei Flavivirus-Impfungen sowie Infektionen und verbessern unser Verständnis der Flavivirus-Pathogenese und der Wirksamkeit von Impfstoffen.