Kinasen und DNS-Schaden

Die korrekte Regulierung und Kontrolle der DNS-Schadensreaktion wird benötigt um Veränderungen im Erbgut zu unterdrücken, die Krebs auslösen könnten. Eine Gruppe von Proteinen, die dafür bekannt sind eine wichtige Rolle bei der DNS- Schadensreaktion zu spielen, sind die Kinasen. Zwar ist bereits klar, dass bei verschiedenen menschlichen Krebsarten zahlreiche Kinasen mutiert sind, betrachtet man jedoch die Gesamtheit so wird deutlich, dass die Mehrheit der Kinasen noch wenig erforscht ist. Wir konnten bereits eine Untersuchung durchführen die es uns erlaubte darzustellen, welche Kinasen für die Reaktion auf DNS-Schäden von Bedeutung sind. Im Rahmen dieser Untersuchung konnten vier Kinasen identifiziert werden, die für weitere Studien äußerst interessant wären, dass sie auch eine wichtige Rolle für Krebs spielen. Daher ist Ziel dieses Projektes besser zu charakterisieren und zu verstehen wie diese vier Kinasen auf DNS-Schäden reagieren, und zwar im Speziellen jene Arten von DNS-Schäden, die als Chemotherapie eingesetzt werden. Wir gehen davon aus, dass diese Forschung zu einer besseren Behandlung von Krebspatienten mit Mutationen der identifizierten Kinasen führen wird, da paradoxerweise jahrzehntelang DNS-schädigendeMittelals effektive Chemotherapeutika eingesetzt wurden.

1. Artificial gene defect reveals target to fight genetic disease Fanconi anemia (FA). A rare, inherited disease, is caused by defective genes for DNA-repair in the cells of the patient leading to bone marrow failure, developmental abnormalities and increased cancer risk. Using genome-wide genetic approaches, researchers at CeMM systematically screened for the loss of an additional gene that could rescue the disease and found it. The corresponding protein turned out to be a potential target that could be therapeutically exploited for FA. The study was published in Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467- 018-04649-z). 2. When two wrongs make a right: Artificial CRISPR gene disruptions could rescue genetic disease. Defective DNA repair mechanisms can lead to diseases like Fanconi anemia. Utilizing a concept called synthetic viability, researchers at CeMM, in international collaboration, found additional gene disruptions that rescue the phenotype of this disease in cell culture and identified the responsible protein complex. The study, published in Nature Communications, intriguingly demonstrates the potential of synthetic viability screens to identify genetic interactions rescuing cells with defects in the DNA damage response (DOI: 10.1038/s41467-017-01439-x).3. Tracing the footprints of a tumor: genomic scars allow cancer profiling. DNA mutations driving cancer development are caused by different mechanisms, each of them leaving behind specific patterns, or scars in the genome. In principle, the combination of those scars, so-called mutational signatures, allow for profiling of the cancer type and its development but the noisy environment of a cancer genome, makes correlations at times difficult. Using CRISPR-Cas9 technology, researchers at CeMM and the Wellcome Trust Sanger Institute at Cambridge, UK were able to show for the first time in cell culture that specific genetic alterations indeed lead to the predicted pattern of mutational signaturesobserved in human cancers. The results were published in Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467-018-04052-8).4. Diabetes drug helps repair UV- damaged DNA in cells of "Moon children". The severe and debilitating genetic disease Xeroderma pigmentosum impedes cells to repair UV-induced DNA damage. Scientists from CeMM found a drug approved for diabetes treatment to alleviate the impact of the gene defect in cell culture, which led to the discovery of a previously unknown DNA repair mechanism. The study was published in Molecular Cell (DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.021).